GGT/Alb比值对慢性HBV感染者肝纤维化的无创诊断价值

何 峰，郜玉峰，王 翔，张照如

1 安徽医科大学附属巢湖医院 感染疾病科，合肥 238000；2 安徽医科大学第一附属医院 感染疾病科，合肥 230022

乙型肝炎疫苗的接种和抗病毒药物的使用，降低了HBV感染的发生率，但全球仍有3.5%的人口感染慢性HBV[1]。HBV长期感染肝脏会导致肝纤维化、肝硬化甚至肝癌的发生[2]。因此，早期准确识别肝纤维化和肝硬化，及时抗病毒治疗，是阻断肝病进展改善预后的关键[3]。目前，肝穿刺活检是诊断肝纤维化程度的金标准，但由于肝穿刺活检是侵入性的，价格昂贵并且容易取样错误，因而其在临床上的应用受到了一定的限制[4]。近年来，肝纤维化无创诊断模型不断被报道，包括血清标志物和瞬时弹性成像等方法[5-7]。有相关报道[8]表明GGT和Alb水平与慢性HBV感染者的肝纤维化程度密切相关，但其临床价值仍需进一步明确。本研究利用GGT/Alb比值，评价慢性HBV感染者的肝纤维化程度，并与其他经典无创模型APRI评分[9]、FIB-4指数[10]进行比较，探讨GGT/Alb比值对慢性HBV感染者肝纤维化程度的诊断价值。

1 资料和方法

1.1 研究对象 选取2018年1月—2020年3月在安徽医科大学附属巢湖医院经肝穿刺活检的慢性HBV感染者322例。纳入标准：(1)符合我国《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[11]中的诊断标准；(2)乙型肝炎或HBsAg阳性史超过6个月；(3)接受肝穿刺活组织检查。排除标准：(1)自身免疫性肝病患者；(2)非酒精性脂肪性肝病患者；(3)HBV感染以外的其他病毒性肝炎患者；(4)药物性肝损伤患者；(5)原发性或继发性肝脏肿瘤患者；(6)失代偿期肝硬化患者；(7)行肝移植的患者。

1.2 病毒学与生化指标检查 所有研究对象肝穿刺当天留取血液标本，送检血常规、病毒学、血生化等临床指标。采用日本SYSMEX全自动血球分析仪XE2100五分类和XS800i五分类进行血常规指标的检测；采用Applied Biosystems公司的HBV DNA 检测仪测定患者血清中病毒DNA分子含量，显示病毒复制和被清除的程度；采用酶联免疫吸附剂测定(ELISA)检测HBV血清学五项；采用丹麦VITROS 350干式生化仪检查肝功能相关指标(ALT、AST、GGT、Alb和Glo等)。

1.3 肝组织活检 对无禁忌证的患者，利用负压吸引一秒钟穿刺技术，在超声的引导下采用一次性穿刺针，直接穿刺。获取肝脏标本约15～20 mg，立刻进行固定、脱水和包埋。经HE染色后，分别由2名不同的病理医师使用光学显微镜观察、阅片，以提高诊断的准确性。肝脏炎症活动度分级(G)和肝纤维化分期(S)参照《肝纤维化诊断和治疗共识(2019年)》[12]。

1.4 诊断模型计算公式[13]APRI=[AST(U/L)/正常值上限(ULN)]×10/PLT(109/L)，FIB-4=[年龄(岁)×AST(U/L)]/PLT(109/L) ×ALT(U/L)1/2]。

1.5 伦理学审查 本研究经过安徽医科大学附属巢湖医院伦理委员会批准，批号：202011-kyxm-05。

2 结果

2.1 一般资料 共收集患者322例，其中男218例，女104例。按肝穿刺结果，根据不同肝纤维化程度分为4组，其中S0～1期183例、S2期68例、S3期35例、S4期36例。肝纤维化与临床指标相关联分析结果显示：随着肝纤维化程度的加重，患者的Alb、HBV DNA和PLT逐渐降低，而年龄、GGT、GGT/Alb比值、APRI评分和FIB-4指数逐渐升高，差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表1)。

2.2 GGT/Alb比值、APRI评分和FIB-4指数与肝纤维化程度的相关性 GGT/Alb比值、APRI评分和FIB-4指数与肝纤维化分期均呈正相关性(r值分别为0.396、0.327和0.370，P值均<0.01)。

2.3 GGT/Alb比值在评价肝纤维化程度中的诊断价值 根据肝穿刺病理检查结果，将慢性HBV感染者的肝纤维化程度分为显著肝纤维化(≥S2，139例)，严重肝纤维化(≥S3，71例)，肝硬化(S4，36例)。ROC曲线分析显示，在显著肝纤维化、严重肝纤维化和肝硬化患者中GGT/Alb比值的ROC曲线下面积AUC与APRI评分、FIB-4指数的AUC比较，差异均无统计学意义(P值均>0.05)。在≥S2的139例患者中，以GGT/Alb比值0.435为截断值，其对于显著肝纤维化诊断的敏感度为69.1%，特异度为65.4%。在≥S3的71例患者中，以GGT/Alb比值0.465为截断值，其对于严重肝纤维化诊断的敏感度为66.2%，特异度为65.9%。在36例S4的患者中，以GGT/Alb比值0.465为截断值，其对于肝硬化诊断的敏感度为69.0%，特异度为67.0%(表2，图1)。

3 讨论

由于HBV长期感染肝脏极易导致肝纤维化，甚至进展成为肝硬化、肝癌[14]。因此，必须在及时抗病毒治疗的同时，尽早准确了解患者肝纤维化的程度[4]。目前，肝穿刺病理学检查是诊断肝纤维化的金标准，但由于该检查是有创检查且价格昂贵，临床上被患者拒绝。同时肝穿刺活检也无法满足动态监测肝纤维化程度的要求[5]。因此通过对血清学指标的研究，进而建立一种成本低、检查方便、容易计算、可多次使用的肝纤维化无创诊断模型具有较大的实用价值[15]。

注：a,显著肝纤维化(≥S2)；b,严重肝纤维化(≥S3)；c,肝硬化(S4)。图1 GGT/Alb比值、APRI评分和FIB-4指数诊断肝纤维化的ROC曲线

表1 不同肝纤维化分期临床指标的比较

表2 GGT/Alb比值、APRI评分和FIB-4指数对慢性HBV感染者肝纤维化程度的预测价值

在国外的相关报道中，Silva等[16]研究认为GGT水平的升高可以由肝损伤导致，GGT在人体内主要存在于肝脏，并可以作为对肝脏临床试验诊断的一种常用指标。Everhart等[17]认为GGT、Alb可以作为肝纤维化程度评估的参数。Yang等[18]研究认为血清GGT水平与原发性肝癌密切相关。本研究单因素分析已证实，GGT和Alb与慢性HBV感染者肝纤维化程度密切相关，这与国外报道相一致。而在目前的相关研究中，尚未发现应用GGT/Alb比值诊断慢性HBV感染者肝纤维化程度的报道，因此本研究探索GGT/Alb比值对慢性HBV感染者肝纤维化的诊断价值，并与慢性乙型肝炎防治指南[11]给出的经典肝纤维化无创诊断模型APRI评分和FIB-4指数进行比较。通过Spearman等级相关分析得出，GGT/Alb比值、APRI评分和FIB-4指数与慢性HBV感染者肝纤维化分期均呈正相关性，与Lee等[19]研究结果一致。利用ROC曲线分析显示，GGT/Alb、APRI评分和FIB-4指数在诊断不同程度肝纤维化的AUC差异均无统计学意义(P值均>0.05)。这表明GGT/Alb比值与APRI评分和FIB-4指数一样，对于慢性HBV感染者肝纤维化程度的诊断，具有相同的临床价值。GGT/Alb比值分别以0.435、0.465和0.465为截断值，诊断显著肝纤维化、严重肝纤维化和肝硬化的敏感度(分别为69.1%、66.2%和69.0%)，特异度(分别为65.4%、65.9%和67.0%)。上述结果表明GGT/Alb比值对慢性HBV感染者肝纤维化程度的诊断具备较高的参考价值。

综上所述，GGT/Alb比值与APRI评分和FIB-4指数在临床上的应用价值是一致的，可以对慢性HBV感染者的肝纤维化程度做出可靠诊断。其同时还具备指标容易获取，计算方法简单，价格低廉等优点。当然，本研究属于回顾性研究，因研究的条件有限，且人群的选择有一定的局限性，后期会通过扩大样本含量，多家医院采样等方法对本研究得到的结论进行验证。同时本研究与前瞻性研究相比尚存在一定的不足，以后会进一步做前瞻性研究对结论加以论证。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明:何峰负责课题设计，资料分析，撰写论文；何峰、王翔参与收集数据，修改论文；郜玉峰、张照如负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。