DSA引导下肝动脉化疗栓塞治疗HCC的疗效及对患者血管生成及生存率的影响

刘佩肖，裴海峰，李亚洲，卫飞鹏

1.西安国际康复医学中心心肺康复科，陕西 西安 710038；2.中国人民解放军西部战区总医院心血管内科，四川 成都 610083；3.宝鸡市宝鸡高新医院介入疼痛科，陕西 宝鸡 721000；4.空军军医大学唐都医院介入放射科，陕西 西安 710038

肝癌是目前临床上常见恶性肿瘤类型，我国肝癌高发，癌症患者超过世界肝癌患者的40.0%[1]。肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)占原发性肝癌85%以上，早期临床症状多隐匿，多数患者确诊时已至中晚期，此时行手术根治效果欠佳且多伴有肝硬化，术后复发率较高，故临床常保守治疗，以化疗为主[2-3]。常规化疗可抑制肿瘤增殖分化、控制肿瘤细胞脱落转移、近期疗效较好，但研究表明HCC患者常规化疗后1年生存率较低[4]。数字减影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)引导下用肝动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)属于放射性介入术，首先通过DSA在术前为医生提供病灶位置、数量、对应供血血管具体信息，医生据DSA 结果栓塞肿瘤组织供血血管、切断肿瘤组织血供、灌注有效化疗用药进而促进肿瘤病灶坏死，抑制肿瘤再生[5]。DSA 引导下行TACE 术目前在肾癌、肺癌、鼻咽癌等疾病中广泛应用，对患者生存期延长有重要作用[6-8]。因此，DSA 引导下行TACE 术用于HCC 患者可能通过血管栓塞阻断肿瘤组织血供而促进肿瘤坏死、通过化疗药物灌注实现肿瘤细胞增殖抑制进而抑制再生转移，延长患者生存期，对提高HCC 疗效有重要意义。既往有关TACE 术研究较多，但鲜有研究将DSA引导下TACE术对患者疗效、血管生成情况、生存率及肝功能综合评价来明确该术式整体应用价值，故笔者展开综述，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017 年2 月至2018 年2 月在空军军医大学唐都医院就诊且符合以下纳入和排除标准的80 例HCC 患者，按随机数表法分为观察组和对照组各40 例。观察组患者中男性23 例，女性17例；年龄32~77岁，平均(56.29±10.75)岁；TNM分期：Ⅱ期23例；Ⅲ期10例；Ⅳ期7例；发病部位：肝右叶23例、肝左叶17 例；伴高血压者10 例，伴糖尿病者8 例，伴心脑血管疾病者7例。对照组患者中男性21例，女性19 例；年龄31~78 岁，平均(55.67±10.86)岁；TNM 分期：Ⅱ期20例；Ⅲ期12例；Ⅳ期8例，发病部位：肝右叶20例、肝左叶20例；伴高血压者8例，伴糖尿病者8例，伴心脑血管疾病者9例。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及患者家属对研究知情并签署知情同意书。

1.2 病例选择 (1)纳入标准：年龄≥18岁；参照有关指南[9]，由症状、病史、辅助性影像学及病理学检查确诊为HCC；未发现肝外转移和(或)门静脉癌栓；据美国癌症联合会对HCC 有关肿瘤淋巴结转移(tumor node metastasis，TNM)分期标准[10]纳入Ⅱ~Ⅳ期；患者无认知障碍；听力和言语沟通功能无障碍；术前无放疗或化疗既往治疗史；预计生存期≥6 个月。(2)排除标准：伴精神性疾病如精神分裂且伴有行为能力障碍；伴其他类型恶性肿瘤；伴先天性疾病；伴心、肺等严重器质性障碍；伴肝肾功能不全；对本研究用药有过敏史或不耐受；伴严重免疫系统性疾病；治疗配合度低。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 该组患者接受常规化疗。具体方法：首日静脉滴注8.0 mg/m2丝裂霉素(海正辉瑞制药有限公司，国药准字H33020786，2 mg/支)，然后2~8 d静脉滴注10.0 mg/m2阿霉素(山西普德药业有限公司，国药准字H14023143，2 mg/支)，最后9~15 d 静脉滴注10.0 mg/kg 5-氟尿嘧啶(天津金耀氨基酸有限公司，国药准字H12020959，10 mL：0.25 g/支)，15 d 为一个周期，共治疗3个月。

1.3.2 观察组 该组患者在对照组治疗的基础上采用DSA辅助行TACE治疗。具体方法：(1)确定肿瘤基本情况。对患者局部消毒麻醉，在DSA引导下采用改良版经皮穿刺血管插管术用肝管行动脉穿刺，穿刺入肝总动脉后注入造影剂来造影，确定肿瘤大小、部位、数量和供血血管。(2)药物灌注和血管栓塞。先将10.0 mL碘化油(烟台鲁银药业有限公司，国药准字H37022398，10 mL/支)、100.0 mg 奥沙利铂(连云港杰瑞药业有限公司，国药准字H20103049，50 mg/支)、10 万IU 白细胞介素-2(长春生物制品研究所有限责任公司，国药准字S10970061，10万IU/支)混合为乳状注入肿瘤供血动脉内栓塞再通过超选择插管用海绵明胶栓塞剂(杭州艾力康医药科技有限公司)加固栓塞。(3)再次造影。栓塞后为明确栓塞是否牢固以及侧支循环血流情况，再次做肝动脉造影，若栓塞效果不佳采用微球栓塞。(4)止血包扎伤口。完成上述步骤后对穿刺处压迫20 min 后止血，然后加压包扎。DSA 辅助行TACE 术一个月1 次，共治疗3 次，方法中药物选择和剂量参照有关文献[11]。

1.4 观察指标与评价方法

1.4.1 疗效 术后1个月采用改良版实体瘤疗效评价标准[12](modified response evaluation criteriain solid tumors，mRECIST)将患者分为完全缓解(complete response，CR)，即病灶均消失且未见新发；部分缓解(partial response，PR)，即病灶最大直径和下降≥30%；疾病进展(progressive disease，PD)即病灶最大直径和增幅≥20%和(或)出现新发病灶；疾病稳定(stable disease，SD)，病灶最大径总和尚未降至PR 水平，也未上升至PD水平。总有效率取CR和PR患者数量之和占总样本的百分比。

1.4.2 血管生成情况及肝功能比较 患者治疗前后血清血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、基质金属蛋白酶9 (matrix metallo proteinase-9，MMP-9)、谷草转氨酶(aspartate transaminase，AST)和谷丙转氨酶(alanine transaminase，ALT)水平。干预前后收取患者空腹静脉血5.0 mL，以3 000 r/min的转速离心10 min再收集上层血清，通过酶联免疫吸附法检测VEGF、MMP-9 水平；速率法测定AST 及ALT水平。

1.4.3 生存率 对所有患者以疗程结束为随访起点随访两年，随访终点为患者死亡或随访至两年，每月通过电话随访、门诊复查形式随访一次，计算两组患者疗程结束后6个月、1年和2年生存率。

1.4.4 不良反应 记录两组患者治疗期间不良反应的发生率，不良反应包括恶心呕吐、白细胞数量下降、血小板数量下降、转氨酶水平升高。于患者治疗前、治疗1 个月、2 个月、3 个月抽血检测血常规和肝肾功能。

1.5 统计学方法 应用SPSS18.0 统计学软件进行数据分析，计数资料比较采用χ2检验，计量资料符合正态分布，以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的治疗效果比较 观察组患者的治疗总有效率为85.0%，明显高于对照组的65.0%，差异有统计学意义(χ2=4.267，P=0.039＜0.05)，见表1。

表1 两组患者的治疗效果比较(例)

2.2 两组患者治疗前后的VEGF、MMP-9水平比较 两组患者治疗前的VEGF、MMP-9水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后两组患者的VEGF、MMP-9 水平较干预前降低，且观察组降低较对照组更明显，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

2.3 两组患者治疗前后的ALT、AST比较 两组患者治疗前的ALT、AST水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后两组患者的ALT、AST水平较干预前显著升高，但观察组的ALT、AST 水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表2 两组患者治疗前后的VEGF、MMP-9水平比较(pg/mL，±s)

表2 两组患者治疗前后的VEGF、MMP-9水平比较(pg/mL，±s)

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

组别例数VEGFMMP-9观察组对照组t值P值40 40治疗前425.83±40.59 423.95±41.31 0.205 0.838治疗后138.70±19.26a 224.85±23.70a 17.841 0.001治疗前126.64±12.74 127.36±12.09 0.259 0.796治疗后68.33±8.76a 86.52±9.14a 9.08 0.001

表3 两组患者治疗前后的ALT、AST比较(U/L，±s，n=40)

表3 两组患者治疗前后的ALT、AST比较(U/L，±s，n=40)

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

组别例数ALTAST治疗后96.17±13.86a 124.81±14.26a 10.063 0.001观察组对照组t值P值40 40治疗前63.11±10.98 62.95±10.81 0.066 0.948治疗后107.25±15.83a 129.50±16.56a 6.143 0.001治疗前50.85±4.30 50.58±4.59 0.272 0.787

2.4 两组患者的术后生存率比较 观察组患者术后6个月的生存率与对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05)，但术后1年、2年生存率明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

2.5 两组患者的不良反应比较 观察组患者治疗期间的总不良反应发生率为35.0%，明显低于对照组的50.0%，差异有统计学意义(χ2=5.013，P=0.025＜0.05)，见表5。

表4 两组患者术后生存率比较[例(%)]

表5 两组患者的不良反应比较(例)

3 讨论

HCC在我国恶性肿瘤中发病率较高，HCC发病与乙肝病毒感染关系紧密[13]。HCC发病集中分布于45~60 岁[14]，早期常无明显临床表现，到中晚期常出现消瘦、黄疸、肝区疼痛等不适，手术治疗常难以根治，保守化疗为主要治疗方案[15]。常规化疗通过静脉注射化疗药物发挥抗癌效应，但抗癌药物在肿瘤组织有效浓度以及作用时间决定其对肿瘤细胞抑制和杀伤的功效，静脉注射用药全身起效，因此对正常组织可产生血液毒性、胃肠反应及肝肾功能损伤不良反应[16]，但对肿瘤组织靶向抑制作用不够显著。TACE 治疗HCC可直接阻断肿瘤血供来抑制肿瘤血管再生、促进肿瘤坏死；DSA 引导下行TACE 能较为精确地找出肿瘤供血动脉，靶向注射药物提高肿瘤组织抗癌药有效浓度以及作用时间进而提高药物抗癌功效、改善预后。此外，DSA 引导下行TACE 通过精确地找出肿瘤供血动脉并切断，可减少对肝组织供血动脉误伤，对肝脏损伤较小。因此，DSA引导下行TACE可能对提高HCC疗效、减少不良反应、改善预后有重要意义。

本研究结果显示，干预后观察组总有效率和术后1 年、2 年生存率均显著高于对照组，这与朱武刚等[17]和石颖秋[18]研究结果有相似之处，可能原因是TACE疗法中碘油可通过小动脉进入肝窦内肿瘤组织并选择性沉积，同时起到化疗及栓塞作用，使化疗药物在肿瘤局部浓度较高、作用时间延长、抗癌效果较好，延长患者生存时间。干预后观察组VEGF、MMP-9水平显著低于对照组，这与代想成等[19]研究结果有相似之处，VEGF具有促血管生成的功效，研究表明VEGF常在肿瘤组织高表达[20]；MMP-9属于一种基质金属蛋白酶，其含量升高对肿瘤侵袭力增强、肿瘤血管生成有促进作用[21]，可能原因是TACE 疗法可实现肿瘤局部药物浓度提高、作用时间延长，可提高药物对肿瘤细胞的杀伤作用。此外，药物通过导管注入，分流较少可有效抑制肿瘤滋养血管生成[22]。干预后两组患者ALT、AST 水平虽有所升高，但干预组显著低于对照组，这与申明等[23]研究结果相似，ALT、AST 升高程度与肝损伤程度密切相关，可能原因是TACE 疗法中栓塞剂可进入肝正常组织，引发缺血缺氧，使肝脏自由基过量，随后激活溶酶体、促进肝细胞坏死，但DSA引导下栓塞剂注入部位相对精准，肝损伤较小[24]。治疗期间观察组总不良反应发生率显著低于对照组，这与刘德华等[22]研究结果有相似之处，可能原因是DSA引导下行TACE 用药分流少、对肝内肿瘤组织靶向性较强，而常规静脉注射化疗药物可使药物遍布全身，故全身不良反应较TACE大。

综上所述，DSA 引导下行TACE 术可促进肝癌细胞坏死，通过化疗药物灌注有效抑制肿瘤细胞再生转移，对提高HCC 患者的疗效和术后生存率有积极意义。