参附益心颗粒联合米力农治疗慢性心力衰竭的疗效及其对患者心室重塑及心功能的影响

李霞，郭玉红，张华

天津市红桥医院心内科，天津 300130

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是心脏病的终末阶段，临床症状复杂。国内CHF患者数量高达450万，其中约4%患者住院期间死亡[1]，尤其是射血分数低于40%的患者，其住院病死率是射血分数高于40%人群的1.67倍[2]。β受体阻滞剂等药物的应用极大的提升了基础抗心力衰竭治疗的疗效，CHF患者预后得到明显改善。米力农是磷酸二酯酶抑制剂，具有较强的正性肌力作用，与基础抗心力衰竭治疗联合应用可有效提升疗效[3]。但也有研究发现，米力农对维持CHF长期疗效效果欠佳[4]。中医治疗CHF积累较多经验，其中参附益心颗粒对CHF 患者体征、症状的改善作用已得到临床验证。本研究将进一步探讨参附益心颗粒联合米力农治疗对CHF 患者心室重塑和心功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年3 月至2020 年1 月天津市红桥医院心内科收治且符合以下纳入和排除标准的110 例CHF 患者作为研究对象。纳入标准：18~75 岁；符合中华医学会《中国心力衰竭诊断和治疗指南(2018)》[5]中的诊断标准；符合《中医内科学》[6]和《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]中心阳亏虚、血瘀水停或心气阳虚、心血瘀阻分型辨证标准；NYHAⅡ级~Ⅲ级；原发病为扩张性心肌病或冠心病；入组后接受为期7 d 的药物洗脱。排除标准：射血分数＞50%；哺乳期或妊娠期女性；合并肺栓塞、心源性休克等增加死亡风险疾病；合并严重肝肾或造血系统疾病；合并精神疾病；药物过敏。根据入院单双号分为观察组与对照组各55 例。观察组患者中男性34例，女性21例；年龄46~76岁，平均(59.38±10.25)岁；病程1~312 个月，中位病程53 个月；扩张性心肌病18例，冠心病37 例；中医分型包括心阳亏虚、血瘀水停9 例，心阳气虚、心血瘀阻46 例；美国纽约心脏病学会(NYHA)分级Ⅱ级31 例、Ⅲ级24 例。对照组患者中男性31 例，女性24 例；年龄48~75 岁，平均(59.21±10.42)岁；病程2~301 个月，中位病程51 个月；扩张性心肌病20 例，冠心病35 例；中医分型包括心阳亏虚、血瘀水停12 例，心阳气虚、心血瘀阻43 例；NYHA 分级Ⅱ级33 例、Ⅲ级22 例。两组患者的基础资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究取得医院医学伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组患者均给予常规治疗，包括阿司匹林、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、地高辛等抗心力衰竭药物，剂量用法根据个体差异调整。在此基础上两组患者入院后采用米力农(鲁南贝特制药有限公司，国药准字H10970051)治疗，25 μg/kg，经静脉滴注，连续用药7 d。观察组患者在此基础上给予参附益心颗粒治疗。基础方：人参6 g，淡附片10 g，桂枝12 g，车前子12 g，赤芍12 g，泽泻12 g，大腹皮12 g，大枣10 g，葶苈子15 g，猪苓15 g，砂仁15 g，益母草30 g，丹参30 g。心阳气虚、心血瘀阻采用基础方治疗，心阳亏虚、血瘀水停加味枳实8 g、清半夏10 g，陈皮10 g，口服2次/d，连续治疗6个月。患者出院后继续按方服药，定期门诊随诊。

1.3 观察指标 待观察组治疗结束后，对两组患者临床疗效进行评估。比较两组患者的心功能疗效、中医症候疗效、治疗前后6 min 步行试验距离(6MWD)、左室射血分数(LVEF)、左室舒张末内径(LVEDd)和收缩末内径(LVESd)指标以及不良事件发生情况。

1.4 评价标准

1.4.1 心功能及心室重塑指标 由同一医师在治疗前后采用美国惠普2500 型彩色心脏超声仪检测患者心功能，探头频率为2.5 MHz，测量后数据自行分析，记录LVEF、LVESd和LVEDd等指标。治疗前后各记录1次患者6MWD。

1.4.2 疗效评价 根据心功能NYHA 分级评价疗效，心功能提高2级或达到Ⅰ者为显效，心功能提高1级者为有效，心功能分级未明显改变为无效，心功能恶化1级及以上为加重。

1.4.3 中医症候疗效评价 按照《中药新药临床研究指导原则(试行)》中中医症候评分对患者进行评价，主要对心悸、乏力、胸闷、水肿、小便短少、口唇紫绀、胁下痞块、面色瘀暗、脘腹胀满等症状进行评估计分。在治疗前后各评估一次，其中临床症状消失，症候评分0 分为痊愈；主次症状基本消失，评分降幅≥70%为显效；评分降幅≥30%且＜70%为有效；评分降幅＜30%为无效。

1.4.4 安全性评价 记录治疗期间不良反应发生情况，计算不良反应发生率。

1.5 统计学方法 应用SPSS18.0 统计软件分析数据，计数资料比较采用χ2检验，计量资料符合正态分布，以均数±标准差(x-±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的心功能治疗效果比较 治疗结束时，观察组2 例脱落(依从性差)，对照组4 例脱落(3例依从性差，1 例不明原因失访)，最终分别有53 例和51 例患者完成研究。观察组患者的心功能疗效优于对照组，差异有统计学意义(χ2=5.430，P=0.019＜0.05)，见表1。

表1 两组患者的心功能治疗效果比较(例)

2.2 两组患者的中医症候疗效比较 观察组患者的中医症候疗效总有效率优于对照组，差异有统计学意义(χ2=7.312，P=0.006＜0.05)，见表2。

表2 两组患者的中医症候疗效比较(例)

2.3 两组患者的心室重塑指标比较 治疗后，两组患者的6MWD、LVEF、LVEDd和LVESd均较治疗前明显改善，且观察组治疗后的6MWD、LVEF、LVEDd和LVESd 明显优于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

2.4 两组患者的安全性比较 两组患者的不良事件总发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.929，P=0.335＞0.05)，见表4。

表3 两组患者的心室重塑指标比较(±s)

表3 两组患者的心室重塑指标比较(±s)

注：与观察组治疗后比较，aP＜0.05。

组别观察组LVESd(mm)63.28±6.35 54.83±6.09 6.992 0.001 63.41±6.12 57.48±6.51a 4.740 0.001例数53对照组51时间治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值6MWD(m)317.65±64.26 409.72±67.23 7.207 0.001 318.52±65.01 381.29±69.24a 4.720 0.001 LVEF(%)35.47±7.18 44.23±6.53 6.571 0.001 35.13±8.04 41.08±7.11a 3.959 0.001 LVEDd(mm)72.52±5.96 61.43±6.19 9.396 0.001 72.81±5.74 64.29±6.41a 7.071 0.001

表4 两组患者的不良事件比较(例)

3 讨论

西医规范的基础治疗极大改善了CHF患者预后，但强心、抑制神经内分泌及利尿等药物综合运用后患心力衰竭症状仍有较大改善空间。正性肌力药物的应用进一步提升了西医基础治疗的疗效。研究证实，短期应用正性肌力药物对改善心力衰竭症状效果显著，可为血管重建治疗、心脏移植术争取时间[8]。米力农是正性肌力药物的典型代表，可通过抑制磷酸二酯酶促进心肌收缩力增强和心排血量提高[9]。研究证实，米力农对心肌细胞和冠脉的炎性因子表达有抑制作用，可通过减轻心肌损伤程度改善CHF 患者心功能[10]。但需要明确的是，米力农在急性加重期使用效果显著，但长期或大量使用可加重缺血性心力衰竭症状[11]。因此，临床治疗CHF 时可考虑加用其他药物改善患者预后。参附益心颗粒已被证实与西医联合治疗有助于改善CHF 患者预后，但与米力农联合治疗时对患者心室重塑和心功能的具体影响有待研究[12]。

CHF 的病机虚实夹杂、本虚标实，其中本虚以气虚为主，标实以血瘀为主，夹杂阴虚、阳虚及痰浊水饮等症[13]。中医认为，气为血帅，气是血液运行的基础。气虚则血运无力，形成血瘀，进而因血运不畅引起心慌、胸闷等症状。现代中医也认为，CHF由气血耗伤，心脉失养导致，因此必须要心气旺盛、心血充足才能维持正常的心功能。结合病程进展来看，心气虚是该病发生的基础，气虚血瘀是病机，心阳虚是进展标志，痰饮水停是疾病形成的最终病理产物。孙许涛等[14]研究了CHF 患者的中医证候分型，结果发现气阳两虚兼血瘀水停的占比高达73.15%。因此，本次研究即针对心阳虚和兼血瘀水停患者采用参附益心颗粒益气扶阳利水。

参附益心颗粒由人参、淡附片、桂枝、车前子、赤芍等13味中药材组成。方中人参、淡附片和丹参共为君药，人参益补元气，淡附片助阳补火，丹参活血祛瘀，直接干预CHF 气虚血瘀的病机。方中桂枝、益母草、葶苈子共为臣药，益母草利水活血，桂枝温通经脉，葶苈子利水消肿，主治痰浊水饮等兼证。方中泽泻、大腹皮、赤芍等6 味药材共为佐药，大腹皮下气利水消肿，车前子、泽泻及猪苓利水渗湿，赤芍止痛散瘀，大腹皮行气化湿，起到加强兼证治疗效果的作用。大枣为使药，起到缓和药性，补中益气的作用。全方诸味药材合用，具有活血利水、益气补阳的功效，达到标本兼治的目的，对气短、水肿、咳喘等CHF典型症状均有良好改善作用[15]。本次研究发现，治疗后观察组6MWD、LVEF、LVEDd 和LVESd 均优于对照组，心功能疗效和中医症候疗效也优于对照组，表明参附益心颗粒有助于改善CHF 患者的心室重塑和心功能。除中医的作用机制外，现代医学也证实，参附益心颗粒对心肌细胞中血管紧张素Ⅱ1 型和Ⅱ2 型受体的表达有抑制作用，减轻心肌超微结构的损伤，有助于降低左室重量指数和提高射血分数[16]。此外，参附益心颗粒还可通过抑制心肌纤维化、改善心肌细胞线粒体膜电位和心肌细胞代谢酶蛋白含量，起到抗心室重塑的作用，进而改善心功能[17]。

综上所述，本次研究证实了参附益心颗粒联合米力农治疗有助于改善CHF患者心功能和心室重塑，延缓病情进展。但本次研究为单中心小样本量研究，缺乏长期随访观察，研究结果有待进一步研究验证。