中西医联用沙利度胺治疗结节性痒疹研究进展

洪万程，唐梅清，胡娟，江丽莹，陈惠娟，何伟琳，李丽惠，洪文

（1.广州市东升医院，广东广州510120；2.广州市老人院，广东广州510550）

结节性痒疹（prurigo nodularis，PN）是一种治疗较困难、剧烈瘙痒的慢性皮肤病，临床常表现为高度角化，对称分布于四肢伸侧的瘙痒性丘疹和结节。其主要特征是发展为非干酪性肉芽肿，病变可能累及身体的任何部位，主要是肺和胸部淋巴结，身体其他部位皮肤的淋巴结也会受累，诊断是基于临床和组织病理学的结果，该病的病程比较长，且经常与其他的一些疾病同时发病，然而目前却没有根治的方法。沙利度胺（thalidomide，THD）又叫反应停，是一种人工合成的谷氨酸衍生物，最初因“海豹肢”事件，曾一度退出市场。近年来，沙利度胺已被证实有镇静、抗炎、免疫调节、抗血管生成作用，在治疗难治性皮肤病，尤其是结节性痒疹方面具有显著疗效。本文梳理、总结近十年来沙利度胺治疗结节性痒疹的临床进展，为进一步探讨该药的临床运用提供依据。

1 沙利度胺联合中药治疗

结节性痒疹属中医学“顽湿聚结”“马疥”范畴。中医认为本病多因体内蕴湿，兼外感风毒，或昆虫叮咬，毒汁内侵，湿邪内毒，凝聚肌肤，或妇人七情内伤，冲任不调，营血不足，脉络阻隔，气滞血瘀，肌肤失养而致。中医治疗的特点在于辨证论治、个体化治疗，有助于调理患者的体质，提高抗病能力，与沙利度胺合用，起到标本兼顾的作用，是今后临床研究的一个方向。于涓等［1］治疗结节性痒疹60例。治疗组30例用自制痒疹颗粒（生地黄、赤芍、金银花、黄芩、红花、三棱、莪术、土茯苓、防风、蒺藜）配合沙利度胺75 mg睡前1次口服，外用复方丙酸氯倍他索乳膏。对照组30例予左西替利嗪片、沙利度胺口服，外用糠酸莫米松乳膏。结果有效率治疗组为80.0%，对照组为53.3%，差异有统计学意义（P<0.05）。范华云等［2］观察全虫方联合沙利度胺及复方氟米松软膏治疗结节性痒疹的疗效。治疗组30例用全虫方（全虫、苦参、皂角刺、刺蒺藜、炒槐花、威灵仙、白鲜皮、黄柏）加减，配合沙利度胺口服，每次25mg，每天3次；同时局部外涂复方氟米松软膏。对照组26例口服氯雷他定、沙利度胺，外用药同上。结果治疗组总有效率为83.33%，对照组总有效率为53.85%，差异有统计学意义（P<0.05）。

2 沙利度胺联用西药治疗

2.1 沙利度胺联合复方甘草酸苷治疗复方甘草酸苷是一种新型的中西合璧药物，具有抗炎、抗变态反应和糖皮质激素样作用，与沙利度胺合用，可发挥协同作用。胡耀军［3］治疗结节性痒疹患者98例。对照组48例给予口服沙利度胺50 mg/d，2次/d，同时配合外用卤米松软膏。观察组50例加口服复方甘草酸苷。结果观察组总有效率为96.00%，优于对照组的81.25%（P<0.05）。杨如学等［4］治疗50例结节性痒疹患者，治疗组26例给予复方甘草酸苷胶囊口服，每天3次；沙利度胺口服，每次75 mg，每晚1次，同时外用卤米松软膏湿敷。对照组24例口服依匹司汀10 mg，每天1次，外用药物同治疗组。结果有效率治疗组为88.46%，对照组为41.66%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。李群芳［5］治疗78例结节性痒疹患者。对照组62例口服复方甘草酸苷片、盐酸西替利嗪片，同时外用皮炎宁酊，疗程4周。治疗组78例在对照组基础上加沙利度胺口服，每次50 mg，每天3次，疗程同对照组。结果治疗组痊愈率和总有效率分别为52.6%和96.2%，对照组分别为22.6%和75.8%，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2 沙利度胺联合其他西药治疗沙利度胺除与复方甘草酸苷联合运用外，还与其他一些西药联合运用。临床上多是沙利度胺合用一些非苯二氮卓类的安眠药如右佐匹克隆，或是合并用一些抗组胺药或外用激素药膏。联合运用的目的主要是增加临床疗效，尽可能地减轻副作用。黎昌强等［6］治疗顽固结节性痒疹60例。对照组30例予沙利度胺每次50 mg口服，2次/d，并每天晨予盐酸西替利嗪和每晚予富马酸酮替芬，治疗1个月后停用盐酸西替利嗪，沙利度胺改为每晚口服1次，继续治疗2个月。治疗组30例同时每晚予右佐匹克隆片3 mg口服，治疗1个月后改为隔天晚上3 mg口服。两组患者均予冰樟桉氟轻松贴膏外用。经过3个月的治疗，治疗组痊愈率为83.33%，对照组痊愈率为56.67%，差异有统计学意义（P<0.05）。张健［7］将93例患者随机分为沙利度胺组48例与西替利嗪组45例，西替利嗪组予以西替利嗪片口服，沙利度胺组予以沙利度胺口服，每次50 mg，每日2次，待症状有所改善后可减为每日1次。同时两均予以复方氟米松软膏外搽患处，疗程均为2个月。结果沙利度胺组、西替利嗪组的总有效率分别为91.7%、75.6%，差异有统计学意义（P<0.05）。陈玉平等［8］治疗42例结节性痒疹。治疗组21例予口服沙利度胺片，初始根据患者皮损、瘙痒严重程度和体重给予50 mg/次，2次/d，待瘙痒及皮疹改善后逐步减量为每次50 mg或25 mg，每天1次维持；同时，于结节性痒疹皮损处外贴曲安奈德新霉素贴膏。对照组21例口服盐酸左西替利嗪片，外贴曲安奈德新霉素贴膏。两组疗程均为8周，结果治疗组和对照组的治疗总有效率分别为82.95%、42.86%，差异有统计学意义（P<0.05）。刘雄等［9］用沙利度胺联合复方氟米松软膏封包治疗结节性痒疹。治疗组32例给予口服沙利度胺每次50 mg，每日2次，待皮疹及瘙痒有所改善后可逐步减量为50 mg，每晚1次。对照组32例给予口服盐酸左西替利嗪片。两组均外用复方氟米松软膏。结果对照组、治疗组总有效率分别为43.8%和71.9%，差异具有显著性意义（P<0.05）。

3 沙利度胺联用火针治疗

火针治疗疾病的机理在于能直达病灶，引邪外出。火针在高温的条件下直接破坏了皮损基底部营养血管，阻断了血供，使结节脱落；同时通过温热之功，作用在腧穴，以激发经气，促进血气运行，温化患者脏腑阳气，起到行瘀散结、化痰除湿的功效，促进结节变平，与沙利度胺有较好的协同作用［10］。王慧娟等［11］将96例结节性痒疹患者随机分为3组，治疗组32例用火针加沙利度胺治疗。火针点刺应深至皮损基底部，每一个结节需点刺3～5下，每周治疗1次，并口服沙利度胺片50 mg/次，2次/d，待皮疹及瘙痒有所改善后可逐步减量为50 mg/次，1次/d。火针组直接采用火针点刺，1次/周。沙利度胺组口服沙利度胺片，用法同治疗组。3组患者均外用卤米松乳膏。火针治疗的患者治疗24 h后方可外用卤米松乳膏。3组疗程均为4周。结果治疗组、火针组、沙利度胺组有效率分别为93.75%、75.00%、71.88%。差异有统计学意义（P<0.05）。梅册芳等［12］将90例结节性痒疹患者随机分为3组，每组30例。A组采用沙利度胺联合火针治疗，同时外用卤米松乳膏；B组采用火针和卤米松乳膏外用；C组采用口服沙利度胺和卤米松乳膏外用，疗程8周。结果A、B、C组痊愈率分别为66.67%、36.67%、40.00%，A组痊愈率和有效率均明显高于B组、C组，差异均有统计学意义（P<0.05）。李珺莹等［13］将78例患者随机分为2组，火针组40例予口服沙利度胺50 mg/次，2次/d，同时加用中医火针治疗，2次/周；对照组38例予口服沙利度胺50 mg，次，2次/d，同时外用卤米松三氯生乳膏。两组疗程均为4周。结果火针组总有效率为86.84%，对照组总有效率为72.97%，差异有统计学意义（P<0.05）。赵宁［14］将48例结节性痒疹患者随机分为对照组和研究组各24例。对照组患者给予口服沙利度胺50 mg/次，2次/d，研究组在对照组基础上增加火针治疗。结果研究组总有效率为95.8%，对照组总有效率为75.0%，差异有统计学意义（P<0.05）。

4 沙利度胺联合紫外线照射治疗

紫外线照射用于结节性痒疹的机理，是紫外线照射能抑制朗格汉斯细胞抗原提呈的功能，从而抑制免疫反应；诱导T淋巴细胞凋亡，调节细胞因子的水平，从而控制炎症反应，对控制炎症反应及改善瘙痒症状有一定作用。韩婷梅等［15］治疗结节性痒疹163例，观察组82例予口服沙利度胺100 mg/d，结合外用复方氟米松软膏1次/d，窄谱中波紫外线（Nb-UVB）照射每周3次；对照组81例口服左西替利嗪，外用药物及Nb-UVB照射同治疗组，4周为1个疗程。结果治疗组总有效率为97.56%，对照组总有效率为80%，两组差异有统计学意义（P<0.05）。马骄阳［16］将结节性痒疹患者80例分为对照组23例、长波紫外线1（UVA1）组32例、中波紫外线（UVB）组25例，3组患者均口服沙利度胺75 mg/d，同时配合0.1%糠酸莫米松乳膏封包治疗；UVA1组和UVB组分别给予UVA1和窄谱UVB照射。治疗30天后，对照组、UVA1组、UVB组显效率分别为21.74%、43.33%和37.5%，有效率分别为30.43%、40%、29.17%，对照组疗效显著低于UVA1组和UVB组，差异有统计学意义（P<0.01）；而UVA1组和UVB组，疗效接近，差异无统计学意义（P>0.05）。王雪等［17］探索窄谱中波紫外线光疗联合低剂量沙利度胺治疗结节性痒疹的临床疗效，将52例患者随机分为2组，治疗组26例给予口服沙利度胺100～200 mg/d，分2～3次给药，外用卤米松软膏，同时加用窄谱中波紫外线照射，隔天1次。对照组26例口服西替利嗪10 mg/d，外用卤米松软膏。结果治疗组总有效率为88.5%，对照组总有效率为34.6%，差异有统计学意义（P<0.001）。

5 沙利度胺联合液氮冷冻疗治疗

液氮冷冻疗法可提高结节性痒疹局部组织中电解质的浓度，使其过度增生的细胞膜类脂蛋白复合物变性，促使其过度增生的细胞中毒性死亡或因细胞膜破裂而死亡，还能降低患者神经的敏感度，减轻其皮肤瘙痒的症状，是目前皮肤科临床的辅助治疗方法之一。张瑜等［18］将66例患者随机分为研究组和对照组各33例。研究组用沙利度胺联合液氮冷冻治疗，而对照组只用液氮冷冻，结果研究组、对照组的总有效率分别为96.97%、78.79%，差异有统计学意义（P<0.05）。多守元等［19］将150例患者随机分为两组各75例，对照组用地氯雷他定联合复方氟米松软膏进行治疗，观察组用沙利度胺联合液氮冷冻疗法进行治疗，两组疗程均为3个月。结果观察组和对照组的总有效率分别为85.43%、44%，差异有统计学意义（P<0.05）。吕毅等［20］观察沙利度胺片口服配合液氮冷冻治疗结节性痒疹疗效。治疗组60例予沙利度胺每日100 mg，分2次口服，同时用液氮冷冻治疗；对照组60例采用单一液氮冷冻。两组疗程均为15天。结果两组治愈、复发分别为51例、9例和39例、21例，差异有统计学意义（P<0.05）。邹金波等［21］将结节性痒疹患者54例分为观察组和对照组，每组27例。观察组予口服沙利度胺50 mg，2次/d，症状改善后逐渐减量为50 mg或25 mg，1次/d；同时用液氮冷冻治疗。对照组口服地氯雷他定及外涂复方氟米松软膏治疗。结果观察组总有效率为85.18%，复发率为8.70%；对照组总有效率为44.44%，复发率为41.67%。两组有效率和复发率比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。田荣辉等［22］治疗32例结节性痒疹患者，在予沙利度胺口服的基础上，同时对皮损部位进行冷冻治疗。治疗4周后，显效23例，好转7例，无效2例，总有效率为93.75%。

6 结语

结节性痒疹是一种顽固性皮肤病，其发病机制尚不清楚，包括免疫机制、神经因素、精神因素、导管/汗腺活动、系统性及局部合并症、患者的特应性体质和物理因素等。本病既给患者带来很大的痛苦，也给临床治疗带来了很大的挑战［23］。

结节性痒疹的治疗关键在于止痒，切断“瘙痒—搔抓—瘙痒”的恶性循环。而沙利度胺是一种免疫抑制剂，尤其是对肿瘤坏死因子-α（TNF-α）有拮抗作用，可显著减轻局部的炎症反应；对中枢也有镇静作用，可阻断“瘙痒—搔抓—瘙痒”循环［24］。从机理上讲，沙利度胺具有以下作用：①稳定肝脏的溶酶体膜，拮抗肿瘤坏死因子、乙酰胆碱、组胺以及5-羟色胺等炎症递质，抑制中性粒细胞的趋化而起到抗炎作用；②通过抑制单核细胞因子及对T细胞的活化的共刺激作用来实现免疫调节功能；③对体液免疫及细胞免疫均有抑制作用；④具有中枢镇静作用，抑制皮损中末梢神经的增生，可降低外周瘙痒刺激感觉，阻断瘙痒搔抓的恶性循环［25］。正因为沙利度胺是一个老药，研究时间较长，药理研究比较成熟，且其药理上能作用于PN的不同病理环节，所以又重回到临床发挥作用。

根据我们综合近十余年来关于沙利度胺治疗PN的临床研究，我们注意到，沙利度胺在临床上治疗该病很少单独使用，常联用复方甘草酸苷、抗炎激素类西药内服与外用，中药和中成药以及冷冻、紫外线等物理疗法。这主要是因结节性痒疹的病情比较顽固，单一药物难以奏效，需多种药物或方法联合运用；联合用药的主要目的是增强疗效或减轻沙利度胺的副作用，是优势互补的体现。

目前结节性痒疹的临床治疗虽然取得一定的疗效，但也存在某些不足之处，如一些临床报道疗程不够统一，疗程有15天、8周、3个月的，以致疗效难以对比；且中医药方面的研究不多，中医药的辨证论治、个体化治疗的优势没有充分发挥出来。因此今后的研究方向应该是规范临床治疗，并深入探讨该药的治疗机制，以实验研究为导向，同时大力开展中医药方面的临床研究，找出既能止痒，又能提高机体免疫功能的中药处方组合，以减轻患者的疾苦，提高患者的生存质量。