重症酒精性肝炎早期肝移植评估研究进展

冯丹妮 刘鸿凌

目前，酒精性肝病相关肝移植数量明显增加，其原因可能与丙型肝炎药物进展、HCV相关患者发病率和死亡率急剧下降相关[1]。未来酒精相关性肝病或非酒精性脂肪肝患者比例将继续上升[2]。由于戒酒是移植先决条件，酒精性肝炎患者长期被排除在外。然而，对于药物无效、不可能存活的重症酒精性肝炎(SAH)患者，法国专家共识强烈推荐进行早期肝移植，其内容基于3个问题：(1)酒精相关肝病与其他病因不同，药物无效的SAH患者戒酒后不能自主恢复(仍需移植)；(2)使用戒酒时间和6个月规则预测酒精复饮存在方法学缺陷；(3)推迟列入等待名单(如需戒酒时间)对患者不利，甚至致死[3]。

使用Lille评分、肝功能早期恶化、终末期肝病(MELD)模型联合Lille评分等方法，可准确识别药物无效SAH患者，其6个月死亡率高达70%～80%[4-5]。内科医师将患者转至移植中心之前，如对糖皮质激素应答不佳，应立即停用(即治疗第 7 天Lille评分大于0.45)[6]。此外，真菌或细菌感染的早期诊断和治疗亦非常重要。6个月规则将酒精复饮风险低的患者排除在快速移植之外，其合理性相对较差。器官共享联合网络 (UNOS) 和法国肝移植协会共识并不严格推荐。

治疗无效SAH患者的首次早期移植评估非常严格，包括药物缺乏反应评估、首次肝脏失代偿事件、决策者、患者成瘾特征评估四个方面，需4个决策方就候选者是否适合移植达成共识。涵盖肝移植内科医师、外科医师，麻醉师，协调员；无合并症或精神疾病；无失代偿肝病史，患者未曾发现肝硬化；家庭支持，移植后戒酒承诺；肝移植评估委员会批准等具体内容。与非移植患者相比，早期移植患者死亡率降低3 倍，且复饮率更低。列入名单后，30 d未移植死亡率近80%。早期移植拯救了众多治疗无效SAH患者生命，预后类似于药物有效患者，复饮率低于15%[6-8]。一项重复性研究证实，与未移植者相比，早期移植患者存活率更高(89% vs. 11%)，与6个月规则患者相比，复饮风险可接受(25%)[8]。回顾性分析美国8个UNOS 地区SAH患者早期肝移植数据。 1年和3年生存率分别为94%和84%，与其他适应证相当。美国和欧洲患者选择方法也有所不同。美国专家酒精性肝炎诊断不需组织学指标。法国和比利时是在住院期间选择患者，美国则在中位戒酒期2个月后选择。因此，美国患者可能病情稍轻，只选择短期戒酒后幸存者。移植后复饮和持续饮酒者分别为约30%和20%，饮酒是移植后死亡主要原因，年轻是复饮独立危险因素[7]。数据虽然客观，但并不足以说服持怀疑态度专家。他们期待更多数据，将这流程进行实用性、公平性和尊重患者分析[8]。

专家担心，修改酒精相关肝病患者肝移植选择流程可能加剧器官短缺。然而，器官数和等待名单患者间的不平衡，并非禁止调整的理由，而后者是基于科学数据和不同病因严重肝损伤患者的改善预后需求[8-9]。如果不考虑伦理问题，就无法解决器官分配困境。 在生命资源稀缺情况下，需采用具体规则来协助医疗决策。对于危及生命的患者，基于专家共识的伦理规则似乎不可或缺，首先是患者能耐受手术，无围手术期重大风险；二是出院后长期生存情况。早期移植研究发现，SAH患者移植相关死亡风险较低，与既往报告相似。与推迟移植相比，早期肝移植患者长期生存率可增加约 4.5 倍[10-12]。

专家需考虑与健康无关的伦理和医学标准。为保证移植公正性，流程需与标准化方法相结合。SAH患者早期肝移植评估采用一种可识别药物无效和低复饮风险的标准方法。伦理方面，由于供体数目有限，如不受控制进行SAH早期移植，可能影响其他患者。这种情况不足为虑，早期肝移植占供体比例不足5%～10%[12-13]。一些专家认为，MELD分配系统中，其他病因优先SAH不合理，相当于歧视酒精相关肝病患者[4，13]。对既不控制体重和血糖，也不遵守卫生和饮食规则的肥胖糖尿病患者，并未出台类似建议。此外，部分研究者认为，基于移植中心因SAH患者早期移植而影响普通器官分配者利益，可能存在扩大自主权，做出不当行为的潜在风险[14]。其实无论何种病因，都存在滥用等待名单风险，伦理委员会已就自残患者应同等享受医疗资源作出裁决。暴发性肝衰竭肝移植时，也从未惩罚故意过量服用对乙酰氨基酚或滥用药物的急性HBV感染患者。

SAH患者是否应列入等待名单，国家间甚至中心间意见也有所不同。德国认为SAH患者不适用快速评估，需联邦医学协会办公室同意[15]。加拿大则需6个月戒酒期，且无早期肝移植先例。相反，支持早期移植国家，越来越多中心对列入名单也非常慎重，这也是SAH患者早期移植数仍然很低的原因。法国研究者制定的筛选流程导致只有不足5% SAH患者符合条件。法国执行此流程的移植中心比例从31%增至100%，美国从0%增至50%。美国不执行该流程的主要原因是6个月规则可能改善肝功能、降低酒精复饮风险，担心对公众产生负面影响[16-17]。

最难把控障碍是该方案实施可能影响公众捐献器官意愿。为获得准确数据，在线调查代表性捐献群体。503例受访者中，2/3人正在考虑，21%不确定，11%不愿意。完全戒酒受访者比其他人更不愿捐赠。近86%受访者认为早期移植与合理使用供体一致，14%持不同观点。受访者认为中年、良好社会背景和经济稳定是早期移植候选者应有特征[18-19]。此外，需强调的是，在法国，已将早期肝移植纳入常规，而器官捐献并未削弱[16]。

早期移植概念的提出也带来新问题，如排除肝功能失代偿病史是基于患者对自身病情未知基础之上。对于病情诊治方案制订者来说，该标准存在问题，应以更合理方式重新评估，如实用性、对等候名单患者死亡率的影响和酒精复饮风险等[20]。事实也正是如此，首次失代偿后10年随访期内，单次饮酒患者的复饮风险可能不同于未能长时间戒酒患者。部分专家建议将戒酒期从6个月缩短至1～3个月。与6个月规则移植者相比，1个月和3个月延迟移植患者的预期寿命更高。与早期移植相比，缩短戒酒期患者生存获益仍然较差[14, 19]。

总之，经严格筛选接受早期移植的SAH患者已占一席之地。正如欧洲、美国和拉丁美洲等评估建议所示，越来越多专家支持早期移植。Lille 团队正使用基于社会和成瘾参数的专用评分方法，进行前瞻性对照试验研究SAH患者早期移植效果，我们期待结果早日公布[11-12,16]。