我国新发蜱传立克次体病研究进展*

别双双 杜春红

(1.大理大学公共卫生学院，云南大理 671000；2.云南省地方病防治所，云南大理 671000)

立克次体是一类严格细胞内寄生的原核细胞型微生物，天然寄生于蜱、螨、蚤等节肢动物体内，其宿主动物种类繁多，分布广，目前已从多种啮齿动物、野生动物、家畜和鸟类中检出立克次体，人类因被携带病原体的媒介叮咬或接触感染者引起感染。蜱传立克次体病(tick-borne rickettsial disease，TBRD)是由立克次体目中可经蜱叮咬传播的一类病原体引起的疾病的总称，包括各类斑点热、埃立克体病和无形体病等。TBRD严重危害人类和动物的健康，造成经济损失，加重疾病负担。美国疾控中心的统计数据显示，2010—2018年间落基山斑点热、埃立克体病和无形体病等的发病例数大致呈上升趋势(https://www.cdc.gov/anaplasmosis/symptoms/index)。立克次体目分为立克次体科和无形体科，立克次体科有立克次体属和东方体属，无形体科有无形体属、埃立克体属、新立克次体属、沃尔巴克体属、埃及小体属以及暂定属新埃立克体属。并非所有的种类都对人致病，目前证实致病的蜱传立克次体有立克次体属25种(Parolaetal., 2013；Piotrowskietal., 2020)、无形体属3种(高东旗等, 2001；Chochlakisetal., 2010; Lietal., 2015)、埃立克体属3种(职宁等，1992; Dongetal., 2013)、新埃立克体属1种(Lietal., 2012)等。

随着检测技术的不断发展和研究的深入，越来越多的蜱传病原体和疾病被发现。这些疾病的发现不断丰富了人类对蜱传疾病的认识，也改变了人类发现新发传染病的态度和方式。中国疾病预防控制中心徐建国院士提出“反向病原学”的概念，即先发现、分离、命名病原体，再研究致病性、检测、诊断、治疗、预防控制的技术和方法，从而快速有效地遏制新发传染病的发生或流行(徐建国, 2019)。山羊无形体Anaplasmacapra等的发现和致病性的证实，即是应用“反向病原学”的方法。本文就近年我国新发现的几种对人致病的蜱传立克次体病的流行病学、临床表现特征和治疗方法等进行简要综述。

1 流行病学

1.1 新发蜱传立克次体的种类与分布

人类首例蜱传立克次体病病例是美国于1899年报道的，是由立氏立克次体引起的落基山斑点热，它由安氏革蜱Dermacentorandersoni传播(Ricketts, 1906)。随后突尼斯、俄罗斯、以色列、法国、日本、阿斯特拉罕等国家也陆续发现了该病病例。迄今为止，除南极洲外，蜱传立克次体广泛分布于各大洲的众多国家。关于蜱传立克次体最新的代表性综述发表于2013年，全世界报道的对人致病的蜱传立克次体共24种，致病性未确定的或未分型蜱传立克次体59种(Parolaetal., 2013)。近年来，随着调查研究的深入和检测技术的发展，国内外又发现了一些新的病原体；一些初发现时致病性不确定的立克次体，随后也证实了对人具有致病性。自1982年来，我国共发现33种新发蜱传病原体，其中蜱传立克次体15种，对人致病的蜱传立克次体有11种(表1)(Fangetal., 2015)，所致病例的分布范围也不断增加，黑龙江、河南、安徽、浙江、海南等地均有报道(马兰, 2015; Lietal., 2016a；Liuetal., 2016; Lietal., 2018b)。其中，黑龙江和河南是发现人类病例以及病种较多的省份，黑龙江报道80余例8种，河南报道80余例5种。日本立克次体、拉乌尔立克次体和嗜吞噬细胞无形体分布范围较广，有2个以上省份报道人类感染病例，其余的蜱传立克次体感染仅在个别省份有报道。这主要是由于在东北及河南地区有蜱传病哨点监测，能及时发现病例。其余仅在少数地区开展蜱传病调查，发现的病例有限，多数地区病例可能未被发现，或人群中存在隐性感染者。因此，蜱传立克次体病的种类、分布和危害可能比目前认识的要广泛和严重。

1.2 新发蜱传立克次体病的媒介和宿主动物

上述新发的蜱传立克次体和23种蜱种有关，包括革蜱属、血蜱属、硬蜱属、扇头蜱属和璃眼蜱属等(表2)。另外，花蜱属的龟形花蜱也可携带E.chaffeensis，革蜱类是携带R.raoultii的优势蜱种，且携带率高于其他类(闻静 等，2015)。黎浩经vero细胞培养从2名发热患者中成功分离出稳定的R.raoultii菌株，并完成了全基因组测序，为揭示其致病性提供了依据(Lietal., 2018a)。Rickettsiasp. XY99是新发现的蜱传立克次体，传播媒介尚不清楚。黑龙江省的嗜群血蜱CNM的感染率为0.8%，全沟硬蜱为1.9%(Lietal., 2012)。嗜吞噬细胞无形体呈世界性分布，除南极洲外均有报道。媒介蜱种类较为多样，欧洲的主要传播媒介是蓖子硬蜱Ixodesricinus，亚洲是全沟硬蜱I.persulcatus，美国是肩突硬蜱I.scapularis(Stuenetal., 2013)。

新发的蜱传立克次体的宿主也较为丰富，有小型兽类、家畜、野生动物等(表3)。其中，小型兽类中的啮齿类为主要储存宿主，种类繁多，且活动范围大，对病原体的传播和疫源地的维持起到了重要作用。国外有研究显示，鸟类也促进了蜱传立克次体病的传播。R.sibiricasubsp.sibiricaBJ-90、R.japonica、CandidatusRickettsiaxinyangensis、R.raoultii和Rickettsiasp. XY99的宿主动物研究较少。在重庆、广西、贵州、河北、海南、四川、陕西、广东、云南、辽宁、内蒙古、湖北这些省的调查显示，A.capra在小型反刍动物中的总体流行率为13.7%(75/547)，不同调查点绵羊和山羊中A.capra的感染率为0～78.6%(Yangetal., 2017)。在东北的感染患者居住地周围的鼠和蜱类中检测到CNM，鼠类的感染率为3.8%，蜱类的感染率为1.6%，证明东北地区可能存在CNM的自然疫源地(Lietal., 2012)。在黑龙江、吉林、河南、浙江、福建、云南和内蒙古的多种啮齿类动物中也检测到CNM，不同地区啮齿动物的感染率为1.5%～13.8%(Lietal., 2013)。

表1 我国新发蜱传立克次体人类感染病例Tab.1 Detection of human infection cases of emerging tick-borne rickettsiae in China

2 新发蜱传立克次体病的临床特征

2.1 临床表现

蜱传立克次体病的临床表现主要为发热、乏力、头痛、肌痛、淋巴结肿大、皮疹、焦痂和胃肠道症状等，严重时可出现肾衰竭、呼吸衰竭、呼吸性酸中毒、低钠血症、心肌心包炎、败血性休克、肺炎、胸腔积液、出血和神经系统并发症等，甚至造成死亡。实验室检查主要以淋巴细胞、血小板、白细胞计数减少和转氨酶升高为主，中性粒细胞增多或减少。临床表现和实验室指标无明显特异性，类似流感样症状，易误诊漏诊；近年来发现的病例中有无症状隐性感染者，如发现的7例R.raoultii无症状感染者，后经回访未发病(Lietal., 2018a)。病情的严重程度可与病原体的种类、接受有效治疗是否及时、病人的状况(年龄、免疫力、基础疾病)以及有无复合其他病原体感染有关。有研究发现，HGA感染可人传人(张丽娟，2008)。欧洲CNM病例患者年龄偏大且伴有免疫抑制情况，而我国报道的病例既往体健，临床症状也相对较轻，表明CNM可对免疫力正常的人致病(洪学庚 等，2017)。发热、头痛、皮疹三联征曾被誉为立克次体病的典型临床表现，但近些年来发现的病例越来越挑战这一概念。如我国发现的患者中，CRT和R.raoultii感染的患者只有少数有头痛和皮疹表现，R.jap onica感染的31例患者中仅有3例有头痛表现，报道的3例CandidatusRickettsiaxinyangensis和Rickettsiasp. XY99感染者均无皮疹表现(Jiaetal., 2014; 马兰, 2015; Liuetal., 2016; Lietal., 2018a; Lietal., 2020)。在我国报道的327例患者中死亡12例，分别是R.sibiricasubsp.sibiricaBJ-90、Rickettsiasp.XY99和AP各1例，CRT有9例(马兰, 2015; Lietal., 2016a; Lietal., 2017)。R.sibiricasubsp.sibiricaBJ-90的患者由于接受的有效治疗晚，出现严重的并发症而死亡；CRT的患者1例既往体健，但出现严重并发症而死亡；另外8例有发热伴血小板减少综合征病毒复合感染，病情较重，治疗无效而死亡；Rickettsiasp. XY99的患者出现严重并发症治疗无效而死亡。蜱传立克次体病的危害不容忽视。其余的病例均经强力霉素或其他抗生素和对症治疗痊愈或症状缓解。

表2 我国新发蜱传立克次体的媒介Tab.2 Emerging tick-borne rickettsia vector ticks in China

表3 新发蜱传立克次体的宿主动物Tab.3 Host animals for emerging tick-borne rickettsiae

2.2 隐性感染

R.raoultii存在无症状感染者即隐性感染，有研究显示，206名无症状受试者有7名PCR扩增阳性(Lietal., 2018a)。既往研究显示，健康人的血清存在蜱传病原体抗体阳性，如安徽健康人受试者对日本立克次体特异性抗体呈阳性，血清流行率高达54.8%(Lietal., 2018b)。因此，人群中可能存在隐性感染者，或感染后未被发现而自愈。

2.3 复合感染

报道的病例中发现有蜱传立克次体与其他病原体复合感染的情况，文献(Liuetal., 2016)报道了CRT可与新布尼亚病毒复合感染，高东旗等(2001)报道了AP可与E.chaffeensis复合感染存在。这主要与蜱类和宿主动物可复合感染多种病原体有关。有研究发现，AP可在蜱类中与斑点热群立克次体发生复合感染，复合感染率为0.92%(12/1 306)(程成等，2019)。CNM在鼠类中可与伯氏疏螺旋体、巴贝虫、巴尔通体发生复合感染，且最常见的是与巴贝虫的复合感染(肖方震等，2019)。

3 新发蜱传立克次体病的治疗

美国疾病预防控制中心2016年发布了《美国蜱传立克次体病——落基山斑点热、其他斑点热群立克次体病、埃立克体病和无形体病诊断及处置纲要》更新版(Biggsetal., 2016)，对成人和儿童用药剂量和持续时间以及重症患者的处理做出建议，TBRD感染一般治疗时间为5～7 d，病情严重或合并其他感染的可能要10 d(Biggsetal., 2016; Soodetal., 2020)。抗菌治疗强力霉素是首选药，成人推荐剂量为100 mg/kg，体重<100磅(45 kg)的儿童剂量为2.2 mg/kg，用法每日2次(口服或静脉注射)(Biggsetal., 2016)。氯霉素和大环内酯类药物是治疗TBRD的可替代药物，但氯霉素在治疗无形体病和埃立克体病方面无效，且有贫血、白细胞和血小板减少等血液学不良反应，所以使用时应监测血液指标以确定用量和疗程；利福平是四环素类药物过敏时的另一替代药物，美国有成功治疗无形体病的报道；β-半乳糖、氨基糖苷类和磺胺类广谱抗菌药物对蜱传立克次体病无效(Biggsetal., 2016, Piotrowskietal., 2020)。若为严重患者可联合用药，常用强力霉素联合利福平。但由于发现病例有限，且有些研究是回顾性研究，强力霉素治疗某些病原体如CRT所致疾病的疗效还有待观察(Liuetal., 2016)。对于多器官功能衰竭患者，不仅要抗菌治疗，对症治疗也极为重要。

4 最新蜱传立克次体的发现

近年，我国发现了几种新发的蜱传立克次体，如CandidutusRickettsiajiaonani(Qinetal.,2019)、CandidutusRickettsialongicornii(Yuanetal., 2021)、Rickettsiayunnanensis(夏珞媛, 2020)、Rickettsiaerhaii(潘育生, 2021)等。这些病原体都是在蜱中检测到并被命名，暂未调查到有其他宿主动物感染，感染性和致病性有待进一步研究。Rickettsiayunnanensis和Rickettsiaerhaii最初均在猛突血蜱中检测到，然后经宿主细胞培养获得实验室分离株，并成功得到病原体的全基因序列。对2种病原体进行空斑实验和动物免疫实验，证实其具有一定的毒力并能使实验动物产生特异性抗体，提示可能对宿主动物的健康产生影响(夏珞媛, 2020; 潘育生, 2021)。

5 面临的困难与问题

由于蜱传立克次体病患者症状缺乏特异性且常合并其他病原体感染，加之开展相关检测的医疗机构较少，容易误诊漏诊。同时有的病原体可导致无症状感染，不易被发现。所以临床上报告的病例很少。目前的发现仅是大量病例的冰山一角，蜱传立克次体的流行情况可能比报道的更加严重，人群感染的风险也会更大。美国和欧洲部分国家和地区已开展监测工作，并将其纳入上报病例管理。国内，除病例较多的黑龙江、河南有报道外，其余省份的监测工作相对滞后，仅有少量病例报道。其次，立克次体新种不断被发现，其分类的问题也变得复杂，全基因组学数据也将使形态学结合分子生物学的分类方法向日臻完善的全证据分类技术迈进。再者，蜱传立克次体与媒介和宿主之间的关联，以及致病菌与立克次体内共生体和宿主细胞之间的相互作用，及其对蜱传立克次体的传播规律及致病机理的影响也有待研究。