PMDD与兴奋性神经毒性相关的发病机制

魏恩华，孟辰，李淑静，曲嵩霖，郭英慧

山东中医药大学中医学院，济南250355

经前烦躁障碍症（PMDD）是育龄期女性在经前1周出现的以抑郁、焦虑或情绪不稳定为表现的一种严重的精神类疾病［1］，病情反复且难以痊愈，对患者及家庭会造成较为严重的影响。该病发病率为3%～8%，且随着女性压力的增大，发病率有不断增高的趋势。由于PMDD发病机制和临床症状复杂，目前对PMDD发病机制的病理机制研究相对较少，但越来越多的研究显示，兴奋性神经毒性在PMDD的发病过程中具有重要意义。兴奋性神经毒性发生与多种因素相关，应激、辐射、化学物质或代谢性疾病均可引起神经毒性发生。应激或压力增加等异常状态，会导致机体谷氨酸（Glu）过度释放，Glu受体活性失调，进而导致以钙离子为基底的一系列级联反应失调，最终造成神经元死亡。兴奋性神经毒性可引起活性氧（ROS）生成增加，导致氧化应激发生［2］；氧化应激也可促进兴奋性神经毒性的发生。氧自由基的形成会激活凋亡信号通路，导致线粒体功能紊乱进而使线粒体继续产生大量氧自由基，进一步加剧细胞死亡，形成“恶性循环”。因此，兴奋性神经毒性发生与Glu、γ-氨基丁酸（GABA）、5-羟色胺（5-HT）、钙稳态等有关［3-4］。同时发现，治疗PMDD的药物经前平颗粒、白香丹胶囊、氟西汀等药理作用均涉及抗兴奋性神经毒性作用。现对PMDD与兴奋性神经毒性相关的发病机制作一综述。

1 Glu

Glu是中枢神经系统中最重要的兴奋性氨基酸，占兴奋性氨基酸的60%～70%［5］。生理情况下，Glu从神经末梢去极化时释放到突触间隙，作用于突触后膜Glu受体，参与神经元信号传递，影响神经营养、神经元可塑性及长时程增强等，从而完成兴奋性突触传递等生理过程。在病理条件下，Glu过度释放激活N-甲基-D-天冬氨酸受体（NNMDAR），Ca2+内流增加，致使神经元内Ca2+超载，进而可触发钙蛋白酶激活、线粒体损伤等下游促死亡信号通路，致使细胞坏死或凋亡，产生兴奋性毒性，是神经系统缺血损伤、神经紊乱、神经退行性病变的主要原因［6］。NMDAR的正常激活在维持突触正常形态功能、促进中枢神经系统发育、学习和记忆等方面发挥重要作用；然而，当NMDAR在病理状态下被过度激活时，会引发一系列兴奋性神经毒性病理过程，导致神经元死亡［7］。

已有研究表明，Glu与PMDD发生密切相关，Glu与GABA的相对平衡可能在PMDD发生中起关键作用。已知Glu与GABA可在Glu脱羟酶（GAD）、氨基丁酸转氨酶（GABA-T）及氨基丁酸转运体1（GAT-1）三种关键酶的调节下相互转化，形成完整的Glu-GABA代谢通路。研究发现，无论是PMDD患者还是健康女性，期脑区内侧前额叶皮质中Glu、肌酸水平在黄体期均低于卵泡期；但PMDD患者Glu水平下降，GABA水平会在卵泡期和黄体期持续升高，导致Glu与GABA含量失衡，进而造成情绪症状的出现［8］。房芳芳［9］研究也发现，经前期综合征（PMS）肝气逆证的发病机制可能与脑中枢Glu/GABA的比例失调有关，PMS大鼠脑中枢Glu脱羧酶65（GAD65）、GAD67 mRNA及蛋白表达下调，GABA-T、GAT-1 mRNA及蛋白表达上调。冯玉等［10］发现，造模前后PMS大鼠脑内与血清中GABA、Glu含量存在显著性差异，模型组大鼠予以白香丹胶囊治疗后，二者含量可趋近正常水平。以上研究说明，育龄期女性脑区Glu、GABA含量变化导致的兴奋性神经毒性可能在PMDD发病中起重要作用。

2 GABA

GABA是重要的抑制性神经递质，通过位于神经元膜上的特异性的GABA受体介导突触前抑制和突触后抑制。神经元释放的Glu、GABA进入星形胶质细胞中，Glu由GAD65催化脱羧转化为谷氨酰胺，同时谷氨酰胺也会作为Glu和GABA的前体物质被释放到神经元，因此当GABA合成功能障碍或参与Glu/GABA-谷氨酰胺循环的酶功能障碍时，GABA介导的抑制性作用也会随之减弱。GABA通过与GABA受体结合介导抗焦虑、镇痛及维持正常神经兴奋性等生理效应。GAD是GABA合成代谢的限速酶，是维持GABA正常水平的主要活性酶。研究发现，帕金森病患者脑基底节和前额叶皮质层GAD活性下降，脑脊液GABA浓度下降［11］。谷氨酰胺能与GABA能神经元之间存在不平衡时，可以增强Glu依赖性的兴奋性神经毒性，进而导致认知和运动功能障碍。研究结果显示，使用GABA受体激动剂联合钠钾转运蛋白1转运体阻滞剂可以逆转去极化氯离子梯度，降低了创伤性脑损伤后细胞内的氯离子水平，进而减轻了神经元的兴奋性神经毒性，起到保护神经元的作用。

越来越多的证据表明，GABA含量、受体表达水平及活性异常等一系列GABA能系统失调症状与PMDD的发病机制密切相关。研究发现，孕酮的活性代谢产物四氢孕酮通过作用于GABAA受体具有止痛、麻醉、抗抑郁和抗焦虑的特性。在患有PMDD的妇女中，当血清四氢孕酮水平降低时，通过抑制卵巢孕酮的产生或使用5α-还原酶抑制剂降低孕酮代谢，经前情绪可以得到改善。但不同GABAA受体亚型的药理作用也不尽相同。低浓度的四氢孕酮对GABAA受体具有正的变构调节作用，但高浓度的四氢孕酮可以在不存在GABA的情况下直接激活GABA受体。PMDD患者脑内GABAB受体和谷氨酰胺在前扣带皮层/内侧前额叶皮质增多，GABAB受体在左基底神经节减少［12］。PMDD患者在黄体期有严重的负性情绪等相关症状，表现为GABAA受体敏感性和GABA水平的变化，使用四氢孕酮可以缓解这些情绪症状［13］。用眼电描记法测定眼速（SEV）是一种检测GABA介导的镇静作用的方法，在对健康女性的实验研究中，静脉注射四氢孕酮可显著增强镇静效果，降低最大SEV［14］，而PMDD女性在黄体期对四氢孕酮更为敏感。使用GABAA受体激动剂和拮抗剂治疗的突触体中，四氢孕酮通过激活大脑皮质神经末梢上的GABAA受体，减少Glu再释放，降低电压依赖性钙离子通路活性和钙调素/环磷酸腺苷/磷酸腺苷级联反应，进而降低神经元的兴奋性，减轻了由于Glu过度释放和Glu受体过度激活导致的兴奋性神经毒性［15］，GABAA受体与GABAB受体的敏感性、含量变化能够减轻Glu导致的兴奋性神经毒性，从而对PMDD发病产生影响。

3 5-HT

5-HT由L-色氨酸通过脱羧和羟基化产生，其数量和作用受合成代谢酶活性、再摄取机制、反馈调节等机制综合影响。5-HT经过神经传导后，会在单胺氧化酶（MAO）的作用下被降解失活，未被降解的5-HT在5-HT转运体的作用下被再摄取进入5-HT能神经元细胞再利用，因此其中某一个或多个环节出现问题，都会导致5-HT能系统的紊乱。大量研究表明，成人脑内体内5-HT转运、再摄取或代谢失常，会引起患者认知功能、学习能力、情绪及行为的明显改变［16］，与抑郁症、帕金森病、阿尔兹海默症等神经系统疾病发生密切相关。

临床使用选择性5-HT再吸收抑制剂（SSRIs）和单胺氧化酶抑制剂，通过改变神经元传递途径中突触间隙5-HT含量，提高5-HT含量以治疗抑郁等诸多精神症状［17］。Glu对受损的神经细胞有很大毒性，而充足的5-HT能在该过程中防止脑损害发生，其作用机制可能与降低兴奋性神经毒性相关。研究发现，通过利用5-HT受体激动剂激活海马神经末梢5-HT受体，可显著增加5-HT含量，减少中枢神经细胞凋亡，缓解帕金森病模型大鼠的认知功能障碍和行为异常［18］。通过提升模型大鼠体内5-HT水平，可显著缓解慢性应激刺激抑郁模型大鼠的抑郁症状，减少脑内神经细胞死亡数量，降低大鼠兴奋性神经毒性［19］。

研究表明，患有PMS或PMDD的妇女体内表现出5-HT异常，当全血5-HT缺乏、色氨酸缺乏导致5-HT合成减弱或色氨酸缺失时，经前期症状会明显加重。5-HT受体异常激活，会引起突触兴奋性神经递质的释放增加，5-HT再摄取和代谢的减少，进而造成5-HT含量在突触间增多，引发突触兴奋性改变，最终造成情绪症状的出现。这种异常在黄体期后期雌激素水平下降时尤为明显。研究发现，应用SSRIs可有效治疗PMDD，其原理在于SSRIs可以抑制5-HT吸收，从而改变5-HT的平衡，改善神经递质传递，最终改善情绪［20］。而这与使用SSRIs治疗抑郁症的原理不谋而合。氟西汀是目前国内外公认的一种SSRIs，在1995年，人们通过视觉模拟量表测量紧张、易怒和烦躁不安，发现每日使用20 mg或60 mg的氟西汀在减轻PMDD相关症状方面明显优于安慰剂［21］。5-羟色胺1A受体（5-HT1A）表达下调、5-HT转运蛋白抑制和神经元可塑性改变是氟西汀治疗抑郁症的基础，而氟西汀和月经周围事件（包括黄体期结束）等可以增强中枢5-HT能系统功能，进而通过5-HT含量的急剧改变改善PMDD症状［22］。进一步研究发现，氟西汀可通过增强患者体内GABA活性，促进中枢神经系统神经甾体的合成，继而快速下调5-HT1A受体功能，最终缓解PMDD相关症状［23］。同时，急性氟西汀治疗具有抗抑郁样作用，但无神经保护作用；而反复（7 d）氟西汀给药可以保护小鼠海马切片免受Glu诱导产生的兴奋性神经毒性作用［24］。以上研究说明，5-HT介导的兴奋性神经毒性也可能介导了PMDD的发病。

4 钙稳态

Ca2+超载是引起兴奋性神经毒性的重要原因之一。如前所述，胞质Ca2+水平是氧化应激和兴奋性毒性之间相互联系的纽带。神经细胞过度兴奋引起胞内Ca2+持续增高，可通过多种途径增加ROS生成导致氧化应激。过量的Ca2+内流或外流会消耗大量的腺嘌呤核苷三磷酸，当过量的Ca2+进入线粒体后，会导致线粒体膜电位改变，呼吸链解偶联，进而造成线粒体产能障碍，细胞能量过度消耗，最终引起细胞凋亡［25］。研究发现，Glu 通过激活细胞外 Ca2+和NMDA受体，会造成线粒体中Ca2+含量随线粒体中ROS的积累而迅速增高，使大鼠胚胎脊髓运动神经元和非运动神经元均产生急性兴奋性神经毒性；而使用NMDA受体拮抗剂和线粒体解耦联剂可以明显降低NMDA受体活性，降低线粒体内Ca2+水平，清除过多的ROS，阻断急性兴奋性神经毒性［26］。

临床研究发现，PMDD患者兼具低钙血症和高钙血症的情感特征，这些症状包括高度焦虑、紧张、易怒、肌肉痉挛、疲劳以及抑郁，因此PMDD可能是整个月经周期中细胞内钙代谢改变影响5-HT能调节的结果［27］。在排卵期和月经期期间，矿物质代谢随着正常的激素波动的动态地变化，在动物和人的研究中都观察到促钙激素水平在月经周期中的波动。PMDD女性与正常女性的钙调节激素在月经周期中存在显著性差异，血清Ca2+浓度、尿钙排泄水平、1，25（OH）2D水平同样具有显著性差异；PMDD组与对照组相比，月经期Ca2+水平显著降低，卵泡后期、周期中期和黄体早期尿钙排泄显著降低，黄体后期1，25（OH）2D水平显著降低［28］，这提示钙调节激素的周期性波动可能是PMDD典型特征的生物学触发因素。增加每日膳食钙摄入量或每日进行钙补充对PMDD患者的烦躁不安、焦虑、抑郁和躯体症状都有明显改善，随后研究人员发现，钙代谢异常可能与PMDD患者的情绪症状有密切联系［29］，表明钙代谢异常引起兴奋性神经毒性可能参与PMDD发病。

PMDD作为成年女性的好发疾病，随着女性家庭、工作以及社会压力的增大，发病率已经有逐步升高的趋势，因此找到与PMDD发病相关的机制并选择合适的治疗方法是目前亟待解决的问题。但PMDD的发病机制复杂，目前未有确切定论，在临床诊疗时，面对错综复杂的病理机制，往往难以找到病因。梳理与兴奋性神经毒性相似的病理机制，可为PMDD的发病机制阐释提供新的思路。PMDD的发病机制虽与兴奋性神经毒性的发生相似，但与何种证型的PMDD相对应、在PMDD发病的何种阶段产生仍未确定，这将是未来研究的方向之一。