桂枝芍药知母汤加减治疗RS3PE综合征一例

申子龙 郑桂敏 孟元 赵文景

缓解性血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿(remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema，RS3PE)综合征，是一种特殊类型的以关节炎为主要表现的风湿性疾病，1985年由McCarty博士等人首次报道[1]。RS3PE综合征临床罕见，发病率为0.09%，容易被误诊[2]。本病以手足关节肿胀疼痛为主要表现，属于中医学“痹证”范畴，兹介绍采用桂枝芍药知母汤加减治疗RS3PE综合征验案1例。

1 病历介绍

患者，男，81岁，2020年8月5日初诊。主因“手足肿胀2月”入院，患者2月前出现手足肿胀，逐渐加重。刻下症见：手足肿胀，严重时不能握拳，晨僵，夜间双手指间关节、掌指关节疼痛，局部发热，腰酸乏力，头晕耳鸣，纳差，眠可，大便干，一天一次，每日尿量1500 mL，夜尿3次。既往慢性肾衰竭病史3年，高血压病史6年。查体：血压：137/69 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)，手足中度可凹性水肿，局部有压痛，舌质淡红，苔白腻，脉滑。辅助检查：动态红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)110 mm/小时。类风湿因子(rheumatoid factor，RF)9.6IU/mL。抗核抗体系列：ANA 阴性，Anti-dsDNA <10.00 IU/mL。抗环瓜氨酸多肽(cyclic peptide containing citrulline，CCP)抗体：Anti-CCP <0.50 U/mL。人类白细胞分化抗原HLA-B27：阴性。血常规：血红蛋白84 g/L。C-反应蛋白(C-reaction protein，CRP)114.6 mg/L。手超声检查：双手多发滑膜炎双腕滑膜炎，右尺侧伸肌腱浅方低回声结节，考虑炎性结节，左腕背侧伸肌腱带异常所见，考虑腱鞘炎。双手正侧位X线检查：双手骨质未见明显异常。上下腹、盆腔CT及骨穿未见异常，现代医学诊断：RS3PE综合征；中医诊断：热痹，湿热痹阻经络。治法：清热化湿，活血通络，方用四妙勇安汤加减，药物如下：当归30 g、金银花60 g、丹皮30 g、忍冬藤60 g、生石膏60 g、生甘草10 g。5剂，日一剂，水煎温服，每日二次，每次200 mL。

2020年8月10日二诊，患者双手肿胀未见改善，反而出现胃脘不适，考虑辨证有误，应局部辨证与整体辨证相结合。局部关节红肿热痛，病性属热，素体畏寒，易感风寒，结合舌脉，舌质淡红，苔白腻，脉滑，应为风寒湿痹，入里化热；治法外散风寒湿邪，内清里热，改用桂枝芍药知母汤加减，药物如下：桂枝15 g、赤芍15 g、生知母12 g、黑顺片9 g、炙麻黄5 g、生白术30 g、忍冬藤50 g、生黄芪30 g、当归12 g、砂仁后下10 g、焦三仙各10 g、生薏米20 g、粉防己15 g、茯苓30 g、车前子包煎30 g、威灵仙20 g。3剂。服法如前。

2020年8月13日三诊，患者晨起双手肿胀稍减轻，但纳差，胃胀，大便干尤甚，3日1行，舌苔黄白相间，脉滑，上方去生白术、车前子，加用酒大黄10 g、火麻仁30 g、紫苏叶10 g。5剂。服法如前。

2020年8月18日四诊，患者手足肿胀减轻，晨起已可握拳，胃胀改善，尚有大便干，2日一行，上方去紫苏叶，酒大黄加量至15 g，服法如前，2周。复查ESR42 mm/小时。CRP 21 mg/L。

2020年9月8日五诊，患者手足肿胀明显减轻，已无关节疼痛，进食改善，尚有大便偏干，8月18日方去炙麻黄、忍冬藤、生薏米，加建神曲20 g、紫苏叶10 g、加用生白术50 g。继服14剂，巩固疗效。

2 讨论

2.1 对RS3PE综合征的现代医学认识

RS3PE综合征的特征为手和脚踝的对称性滑膜炎，基本病理改变为屈(伸)肌腱腱鞘滑膜炎，局部毛细血管通透性增加引起水肿，多见于老年男性，男女比例约为2∶1，发病年龄一般超过55岁，平均69岁[3]。本病发病机制与血清中存在高浓度的血管内皮生长因子有关，发病特点为突然发作、对称性外周关节疼痛、肿胀和僵硬，尤其是腕关节、双手掌指关节及近端指间关节，双侧肘、肩、膝、踝及足关节也可受累，但髋关节较少受累，可能伴有全身不适的表现，如乏力、纳差、发热、倦怠、肌肉痛等，实验室检查多表现为CRP升高，ESR增快，轻度贫血和低蛋白血症，RF、CCP、HLA-B27及抗核抗体一般为阴性或低滴度阳性。X线检查没有骨质的侵蚀性改变，部分患者符合骨关节炎表现，超声及核磁共振检查可发现对称性皮下水肿和关节、腱鞘滑膜炎[4]。国内外报道认为RS3PE综合征与肿瘤密切相关，其中以实体瘤和恶性血液病居多。与RS3PE相关的血液恶性肿瘤包括非霍奇金淋巴瘤、白血病等，实体瘤累及前列腺、胃肠、肺等[3]。本患者完善骨穿及胸部、上下腹、盆腔CT未见肿瘤。

2.2 辨治思路反思——整体辨证与局部辨证结合

本案初诊把患者“手足肿胀，关节疼痛，局部发热”误判为主症，辨证为湿热痹阻关节，以热为盛，以局部辨证代替了整体辨证，方用四妙勇安汤加减清热凉血、活血止痛，服用5剂，未见任何疗效，反而重用寒凉药物，徒伤胃气，出现胃脘不适。究其原因，实为未重视中医的整体观念，未考虑患者的年龄、体质，仅着眼于关节病变；同时未重视舌象，患者舌质淡红，苔白腻为寒湿之象，故辨证有误。二诊吸取教训，局部辨证与整体辨证相结合，患者年老体弱，素体畏寒，为阳虚体质，尤易感受风寒湿邪，结合舌脉，考虑外感风寒湿邪入里化热，痹阻手足关节，局部病性属热，整体病性属寒，治法应外散风寒湿邪，内清里热，故改用桂枝芍药知母汤加减，取得良效。因此，RS3PE综合征辨证需重视局部辨证和整体辨证相结合，用药注意不可过用寒凉，以免伤及胃气。

局部辨证以局部病变为独立的个体，以疾病局部症状或特征症状为中心进行辨证，可以表现出具体的寒热、虚实属性，受整体影响，但并非完全与整体病变相统一。整体辨证与局部辨证为矛盾的统一体，二者相结合可以优势互补。《灵枢·外揣》云：“合而察之，切而验之，见而得之，若清水明镜之不失其形也”。指出只有整体辨证与局部辨证有机结合，才能探求疾病本质，进而提高临床疗效。

2.3 桂枝芍药知母汤应用思路

桂枝芍药知母汤是张仲景治疗寒热错杂痹证的常用方，张炳厚教授认为本方多用于治疗风寒湿痹兼有里热，《金匮要略》云：“诸肢节疼痛，身体尫羸，脚肿如脱，头眩短气，温温欲吐，桂枝芍药知母汤主之。”《金匮悬解》云：“湿伤关节，则生疼痛，营卫不行，则肌肉瘦削，浊阴阻格，阳不下根，则生眩晕，气不降敛，则苦短促，胃气上逆，则欲呕吐。桂枝芍药知母汤，术、甘，培土以敌阴邪，附子暖水而驱寒湿，知母、生姜，清肺而降浊气，芍、桂、麻、防，通经而开痹塞也。”方中妙在一味知母，既可以清热，又可除肢体肿胀，如《本经》云：“知母，味苦，寒。主消渴热中，除邪气，肢体浮肿，下水。”本草专家祝之友教授认为知母所主“肢体浮肿”多指肢体关节肿胀，“下水”为除关节肿胀[5]。此外加用忍冬藤增强清热通络之功，生薏米、粉防己、茯苓、车前子、威灵仙利水祛湿消肿，生黄芪、当归益气养血以扶正，同时砂仁、焦三仙健脾开胃，保护患者胃气，此为张炳厚教授经验。

三诊患者双手肿胀稍减轻，尚有纳差，胃胀，大便干尤甚，苔黄白相间，脉滑，胃肠热结之象，故加用酒大黄泻热通便，火麻仁润肠通便，紫苏叶和胃理气。紫苏叶疏散风寒功效为大家熟知，和胃理气之功常被人忽视。北京中医药大学董建华院士常用香苏散和胃通降治疗胃气壅滞，临床常用中成药胃苏颗粒源自香苏散[6]。四诊手足肿胀减轻，晨起已可握拳，胃胀改善，尚有大便干，故去紫苏叶，酒大黄加量增强泻热通便之功。五诊患者手足肿胀明显减轻，已无关节疼痛，进食改善，尚有大便偏干，故去炙麻黄、忍冬藤、生薏米，加建神曲健脾消食，紫苏叶和胃理气，妙在重用生白术通便。生白术具有通便之功源自于《金匮要略》“若大便坚，小便自利者，去桂加白术汤主之”，名老中医魏龙骧先生[7]主张用生白术治疗便秘，“少则一二两，重则四五两，便干结者加生地以滋之，时或少佐升麻，乃升清降浊之意。”