帕博利珠单抗致大疱性类天疱疮1例

张晓艳，隋东江，熊维维，王 东，张静瑜，王瑞艳（.空军特色医学中心呼吸与危重症科，北京 0043；.空军特色医学中心皮肤科，北京 0043）

1 临床资料

患者，男性，79岁，因“全身红斑大疱、血疱糜烂伴瘙痒7个月，加重20 d”于2020年11月16日入院。患者因尿路上皮癌、肺转移癌于2020年1月19日– 9月22日予以帕博利珠单抗（默沙东公司，规格：100 mg : 4 mL，批号：S006648）100 mg，q 21 d，ivgtt。患者自2020年4月躯干四肢陆续出现散在红斑丘疹、水疱伴瘙痒，患者自行外用甘油，皮疹散在且反复消退及出现。2020年10月20日起皮疹逐渐加重，蔓延至前胸，后背，腹部，双侧腹股沟，四肢，上述部位出现广泛水肿性红斑，水疱及血疱，大疱松弛及糜烂，伴瘙痒和明显疼痛。我院门诊查血清BP180抗体阳性，诊断为大疱性类天疱疮入院。入院查体：口腔颊黏膜可见散在溃疡面。前胸、腹部、后背、双侧腹股沟、四肢屈侧可见广泛红斑、水疱、大疱、血疱，疱液清亮，疱壁松弛易破，多数大疱已破裂，漏出较多糜烂面，部分糜烂面有少量渗液，结痂皮损面积大于体表面积30%。入院诊断：大疱性类天疱疮、双肺转移癌PD-1抗体治疗后、尿路上皮癌术后。

入院后行皮肤病理检查示表皮增生水肿，可见表皮下有疱形成，疱内可见大量嗜酸性粒细胞；真皮浅层血管周围有明显炎细胞浸润，以单核细胞为主，见大量嗜酸性粒细胞浸润；免疫荧光IgG、C3真表皮交界处线状阳性；IgA、IgM阴性。病理诊断为大疱性类天疱疮。进一步查肿瘤相关检查，甲胎蛋白、癌胚抗原、糖类抗原CA19-9、CA-125、CA15-3、CA72-4，细胞角蛋白19片段、神经元特异性烯醇化酶均正常。全身PET-CT与2020年1月10日的PET-CT对比，原双肺多发高代谢转移瘤未见明确显示，提示前期免疫治疗有效，肿瘤治疗后达到临床完全缓解，全身其余部位未见典型恶性肿瘤样高代谢病灶。故可排除副肿瘤性天疱疮。患者确诊后予甲泼尼龙琥珀酸钠（80 mg，qd，ivgtt），口服米诺环素片（50 mg，bid），奥美拉唑镁肠溶片（20 mg，qd）、替普瑞酮胶囊（50 mg，tid）、碳酸钙D3片（500 mg，bid）、骨化三醇胶丸（0.25 µg，bid）、铝镁加混悬液（15 mL，tid）等药物治疗。同时予氯己定溶液和碳酸氢钠溶液漱口，皮肤糜烂面予依沙吖啶溶液湿敷，黄连氧化锌霜外用；水疱处外用炉甘石洗剂和哈西奈德溶液；红斑处外用糠酸莫米松乳膏，血痂处外用复方多粘菌素B软膏。经治疗3 d后皮疹较前明显好转，躯干四肢大部分水疱、大疱吸收干瘪，少量新发绿豆状大小水疱，糜烂面干燥结痂，红斑颜色变淡。第4天已无新发水疱。第8天水疱已全部吸收干瘪，全身糜烂面均干燥结痂，大部分痂皮脱落，遗留暗红色色素沉着斑。入院第10天，患者皮疹进一步好转，甲泼尼龙改为口服制剂并逐渐减量（每隔2 ～ 3周减量4 mg）。随访4月余，患者病情稳定，皮疹无反复，甲泼尼龙剂量仍逐渐减量，2021年4月20日起甲泼尼龙减量至32 mg，qd。

2 讨论

帕博利珠单抗是较早上市的一种程序性死亡受体1（programmed cell death receptor 1，PD-1）抑制剂，可阻断PD-1与PD-L1、PD-L2的相互作用，解除PD-L1通路介导的免疫应答抑制，包括抗肿瘤免疫应答，增强T细胞的抗肿瘤免疫效应，进而达到治疗目的。此药在临床试验及临床使用中均取得了较好效果，多个国家的抗肿瘤指南中推荐使用该药，开启了肿瘤免疫治疗的时代[1-5]。然而免疫检查点抑制剂在增强免疫系统引起T细胞攻击肿瘤细胞的同时也会使T细胞攻击体内的正常细胞，引起一系列模仿自身免疫性疾病的炎症反应，这些情况被称为免疫相关性不良事件（immune-related adverse events，irAEs）[1-3]。本文就帕博利珠单抗引起的1例大疱性类天疱疮进行分析，旨为临床合理用药提供参考。

2.1 关联性评价

帕博利珠单抗为免疫检查点抑制剂，可能异常增强自身正常的免疫反应，并可能导致与自身免疫性疾病类似的毒性反应[1-4]。免疫相关性毒性反应通常会累及全身多个系统，影响范围广，有时可出现严重的不良事件[5-7]。据报道[8]PD-1抑制剂应用导致的皮疹，早期常表现为瘙痒或非典型的斑丘疹，黏膜受累较少见。直接免疫荧光显示真表皮交界处IgG和C3线性沉积。有时可检测到BP230抗体，酶联免疫吸附试验是最为常用的可检测到表真皮成分BP180抗体的方法。本例患者BP180抗体阳性，且病理也为典型大疱性类天疱疮表现。

本例患者应用帕博利珠单抗过程中反复出现红斑、皮疹、水疱，并逐渐加重至全身爆发大疱样皮损改变，停药及激素等对症治疗后，临床症状好转。根据诺氏药品不良反应评估量表[9]，对药品不良反应及药害事件关联性进行评价：大疱性类天疱疮是在使用可疑药物帕博利珠单抗后发生的，与用药具有时间相关性（2分）；在帕博利珠单抗周期性治疗间歇，皮疹可缓解（1分）；并于用药后再次出现大疱性类天疱疮（2分）；不存在其他原因能单独引起大疱性类天疱疮（2分）；随着帕博利珠单抗长达9个月的应用，患者皮疹逐渐加重，直至全身广泛水疱、血疱伴溃破糜烂（1分）；PD-1抑制剂可能引起免疫相关的大疱性类天疱疮，存在客观证据证实该反应（1分），总分为9分，考虑本例患者的大疱性类天疱疮与帕博利珠单抗的关联性判定结果为“肯定”。

2.2 作用机制

PD-1抑制剂诱发类天疱疮的作用机制尚不明确。类天疱疮为自身免疫性大疱性皮肤病，PD-1抑制剂通过阻断相关通路、增强机体抗肿瘤免疫效应而发挥抗肿瘤作用，可打破人体原有免疫耐受，引发免疫相关不良反应[10-12]。

不同于其他传统药物所诱导的大疱性类天疱疮，抗PD-1相关的大疱性类天疱疮在停药后仍可能持续数月，PD-1抑制剂诱发大疱性类天疱疮的潜伏期更长，通常在开始治疗5 ～ 8个月后出现大疱性皮损，部分病例甚至超过20个月。这可能与其在体内的持续免疫活化效应有关[11]，PD-1抑制剂诱发类天疱疮的迟发效应既可能因为药物本身作用持久，也可能是PD-1抑制剂诱发大疱性类天疱疮的机制涉及某发病机制中的关键节点，一旦触发，即形成正反馈循环，不能自行停止。

2.3 临床建议

帕博利珠单抗的作用机制改变了恶性肿瘤的治疗现状[13-15]，但越来越多的患者出现irAEs。尽管帕博利珠单抗免疫相关毒性反应发生率并不高，但若累及全身多个系统，则影响范围广。本例患者发生的大疱性类天疱疮为潜在致命性疾病，若不及时处理可能危及生命。

尽管继续使用抗PD-1药物可能加重大疱性类天疱疮，但是停用并不能使其完全缓解，这些患者可能仍需要间断或持续进行大疱性类天疱疮的治疗。治疗上根据病情的严重程度可选择局部或系统应用糖皮质激素。糖皮质激素的系统应用可改善类天疱疮的预后，使病死率降至25% ～ 45%。在联合其他辅助疗法之后，病死率小于10%。类天疱疮的死因复杂，多数学者认为以呼吸道感染和激素副作用为主，也有学者认为类天疱疮的预后与全身衰竭、冠心病有关。少数患者死于长期系统应用大剂量糖皮质激素和传统免疫抑制剂的并发症，感染是最常见的致死因素[12]。

综上，在帕博利珠单抗治疗肿瘤过程中，需早期识别和管理可能遇到的皮肤不良反应，关注大疱性类天疱疮发病特点、临床表现、病理特征，准确诊断和治疗，减少对患者生活质量及肿瘤治疗进程的影响，降低预后风险，延长患者生存期。