新冠病毒感染合并高血压病人是否需要停用ACEI/ARB药物？

陆冰 欧阳晓俊

根据WHO发布的数据，截至2020年4月22日，新型冠状病毒（COVID-19）感染疫情已扩散至200余个国家和地区，全球确诊COVID-19感染的人数累计超过250万，引起了全球医学界及民众的普遍关注和各国政府的高度重视。

研究表明，COVID-19通过结合人体Ⅱ型肺泡细胞的血管紧张素转化酶 2（ACE2）入侵［1］，而此前对人类造成巨大损失的SARS病毒也是与人的ACE2蛋白结合。ACE2是于2000年发现的第一个人类血管紧张素转换酶（ACE）同源物，在心血管系统高表达，是体内血压主要调节轴肾素-血管紧张素系统（RAS）的重要组成元素。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）类药物是当前普遍使用的降压药物，如培哚普利、福辛普利、依那普利等“普利”类及氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等“沙坦”类。二者都是通过影响RAS发挥降压作用。中国疾病预防控制中心（CDC）公布的COVID-19感染病死率数据表明，死亡的新冠肺炎病例中合并高血压者比例达60.9%［2］。高血压尤其是使用ACEI或ARB类药物是否增加COVID-19感染风险，而感染后是否需要停用此类药物，引起了大家的广泛关注。

一方观点认为，ACEI/ARB类药物可以提高肺部ACE2的水平，从而为病毒进入人体打开方便之门；另外一方观点则认为这类药物可抑制激活的RAS，减轻肺部和心血管损伤，应该应用［3］。

ACE2蛋白是一类跨膜的糖蛋白，组织分布具有器官特异性，主要表达于心血管、肾脏、睾丸及胃肠道系统，而在卵巢、肺脏、中枢神经系统及淋巴组织中表达水平较低。由于ACE2基因定位在X染色体上，这就导致男性的ACE2含量天生比女性少一半。卫生部2003年5月20日统计数字显示，我国内地SARS病例中死亡共294人，其中男性占57.8%，女性占42.2%，男性明显高于女性。根据公开数据以及多项研究显示，男性感染和死于COVID-19比例不低于女性。说明ACE2的水平与感染风险并不一定呈正相关。原因可能是ACE2在睾丸细胞中被确定为蛋白水平的高表达，而在卵巢组织中很少见到ACE2的表达，导致男性在病毒清除方面可能存在滞后，最终是否受感染关键还是得看病毒吸入量、病毒的致病力以及机体自身的免疫力。

高血压病人本身ACE2蛋白的表达水平下降，ACEI类降压药在抑制ACE表达的同时，也会使ACE2水平反射性增加。Ferrario等［4］给大鼠应用ACEI（赖诺普利）和ARB（氯沙坦）类药物，结果显示大鼠血压下降的同时，ACE2水平分别增高4.7倍和2.8倍。

有专家认为，病毒结合后ACE2下调，激活RAS，过度刺激AT1受体，导致肺血管通透性增加，从而引起肺损伤加重，此机制来源于SARS冠状病毒肺炎的研究，而不是新冠病毒肺炎，两者是否有同样作用机制，目前没有数据证实。也有专家认为当前现有的研究只能确定病毒感染途径，并未有证据证明肺损伤是ACE2下调激活RAS所致，从影像学和临床来看，更支持肺损伤是局部病毒感染导致的免疫反应所致［5］。

那么使用ACEI/ARB之后，肺部和损伤心肌组织中，ACE2水平反馈性表达上升，这一作用究竟是增加病毒感染机会，还是有助于减轻肺部或心肌炎症损伤呢？目前研究结果认为，ACEI/ARB有升高ACE2的风险，从而可能导致病毒更容易入侵细胞。另一方面，ACEI/ARB类药物可阻断肺部ACE2的反馈性升高，其改善肺部炎症的作用可抵消其介导病毒感染的作用，可能是利大于弊的。但是2018年发表的一篇论文，回顾性分析了539例病毒性肺炎病人的资料，结果发现入院前给予ACEI和他汀类药物，不能降低病毒性肺炎（非新冠肺炎）病人的死亡率及插管率。很可能类似情况也会出现在新冠肺炎病人中［6］。

目前争论的焦点问题是：（1）细胞表面的ACE2受体与血液中的分解血管紧张素Ⅰ（ANG1）的ACE2酶，是否为同一种蛋白，是不是类似血液中分泌型和细胞膜表面定型锚的关系，冠状病毒Spike蛋白与细胞膜表面ACE2蛋白结合后，是否能激活部分ACE2的功能，是否有内在拟ACE2活性的作用，还是理解为Spike蛋白与ACE2结合后只是单纯的阻断ACE2活性，或者理解为只是病毒进入细胞膜的途径，对ACE2蛋白没有阻断或者激活作用。（2）新冠肺炎病人的肺损伤机制是ACE2下调激活RAS所致，还是局部病毒感染导致的免疫反应所致。（3）COVID-19的研究非常有限，他与SARS病毒的临床和动物实验结果研究能否划等号尚且存疑。（4）目前缺乏合并新冠肺炎的高血压病人降压药物的数据，争论停在理论层面，一些专家共识的推荐是自相矛盾的。

武汉大学基础医学院最新发表的真实世界的研究结果似乎解答了部分疑问，他们分析了湖北省9家医院的3430例新冠肺炎确诊住院病人，其中包括1128例合并高血压的病人，发现在高血压病人中，使用其他降压药物组的死亡风险是使用ACEI/ARB类降压药组的3.3倍。提示高血压合并新冠肺炎病人中，服用ACEI/ARB药物没有在新冠病毒基础上雪上加霜，反而可能降低此类病人的死亡风险［7］。当然这只是一个观察性研究，相信后续会有更大样本量的临床研究及基础研究跟进。

老年人因免疫功能和抵抗力相对较弱，同时合并多种共病，是COVID-19感染的易感人群和高危易发人群。因此，对合并有高血压的新冠病毒感染病人的治疗，亟待引起重视。临床医生需要特别关注此类病人的血压变化情况，做好基础血压管理。笔者认为我们应该坚持以循证医学理念服务病人。病理生理学或药理学实验结果，与临床疾病过程相差甚远，不宜生搬硬套，用来直接指导临床实践。本文的建议如下：（1）以往ACEI/ARB对病毒性肺炎的影响，临床研究结果文献有矛盾，尚未看到一致的结果。对于COVID-19，更无临床证据。新冠肺炎合并高血压病人更换降压药物依据尚不充足。（2）重症肺炎咳喘伴高血压者，以往未用过ACEI者不建议首选ACEI；对于长期应用ACEI无不良反应者，可以不换药；对于以往用此药曾怀疑有咳喘不良反应者，可以谨慎换药。（3）已发生低血压的新冠肺炎高血压病人应停用降血压药物。（4）高血压发病机制复杂，ACE2减少只是其中一个机制，仍应强调高血压病人的个体化治疗。（5）非新冠肺炎的其他高血压病人应加强家庭自我血压监测，按医嘱在医生指导下继续服药，不要随意改变原有治疗方案或停用降压药物。

对一个复杂事物的正确认识往往需要经过由感性认识到理性认识、再由理性认识回到实践的两次飞跃。COVID-19是新发传染病，对其认识是一个不断完善的过程，老年医学科医师们需密切关注病人的安全，密切关注新冠肺炎的预防和治疗研究进展，及时对防控策略和临床诊治进行更新和完善，为维护老年人的健康权益，满足老年人的医疗需求而不懈努力！