尿NAG联合血清β2-MG、Cys-C对多发性骨髓瘤患者肾功能损伤的预测价值

刘 芳,余艳丽,郭彩利

多发性骨髓瘤(multiple myeloma， MM)是由于B淋巴细胞异常增殖引起的血液系统恶性肿瘤，早期一般无明显症状，随着病情发展可累及多个组织器官，常表现为贫血、骨痛、肾功能损伤及感染等[1]。肾功能损伤是MM患者最常见的并发症之一，发病率为36.5%，可以促进MM的恶性发展，影响MM患者的预后[2]。目前，MM并发肾功能损伤的机制尚不清楚，临床以纠正MM患者肾功能可逆损伤为主，以期改善肾功能损伤，延长患者生存时间[3]。

尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(n-acetyl-beta-d-glucosidase， NAG)主要存在于近曲肾小管上皮细胞，可用于早期肾小管损伤的监测[4]。血清β2-微球蛋白(β2-microglobulin， β2-MG)是由淋巴细胞产生的一种低分子量蛋白，可在肾小管中被重吸收并降解为氨基酸，其水平升高可见于恶性肿瘤和肾功能损伤等[5]。血清胱抑素-C(cystatin-C， Cys-C)主要经肾小球滤过而被清除，是临床常用的反映肾小球滤过功能的标志物[6]。既往有研究显示，尿NAG和血清β2-MG、Cys-C等均可以反映肾功能的变化情况[7-8]，但是其在MM患者肾功能损伤中的应用价值现尚不清楚。因此，本研究探讨尿NAG联合血清β2-MG、Cys-C检测对MM患者肾功能损伤的预测价值，以期实现MM患者肾功能损伤的早期诊断，指导临床治疗。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2016年6月—2019年12月在西安交通大学第一附属医院就诊的符合纳入及排除标准的116例MM的临床资料，根据肾功能损伤情况将其分为肾功能损伤组(45例)和肾功能正常组(71例)两组。本研究经医院医学伦理委员会批准同意执行。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①符合“中国MM诊治指南(2015年修订)”中MM诊断标准[9]；②符合肾功能损伤判定标准[10]：采用简化的肾脏病膳食改良(modification of diet in renal disease， MDRD)公式计算MM患者的肾小球滤过率(glomerular filtration rate， GFR)，GFR≥90 ml/(min·1.73 m2)为肾功能正常；GFR<90 ml/(min·1.73 m2)为肾功能损伤。

排除标准：①临床资料不完整的患者；②合并严重感染的患者；③合并其他组织器官恶性肿瘤的患者。

1.3研究方法 比较两组一般资料[包括性别、年龄、临床分型[11](IgA型、IgG型、IgD型、轻链型)、国际分期系统(international staging system， ISS)分期[12]和DS(Durie-Salmon)分期[13]]和实验室指标[包括血白细胞、血小板、血红蛋白，骨髓浆细胞比例，尿NAG，以及血清β2-MG、Cys-C、肌酐(creatinine， Cr)]，采用Logistic回归分析对影响MM患者肾功能损伤的相关因素进行分析；采用受试者工作特征(ROC)曲线分析尿NAG联合血清β2-MG、Cys-C对MM患者肾功能损伤的预测价值。

收集记录两组性别、年龄、临床分型、ISS分期和DS分期。采集两组空腹静脉血3 ml应用Sysmex XE2100全自动血液分析仪检测血白细胞、血小板、血红蛋白。按常规无菌操作行骨髓穿刺术，使用注射器抽取两组0.2 ml红色骨髓，进行骨髓涂片，采用瑞特染色，测定骨髓浆细胞比例。收集两组清洁中段尿液，离心10 min(2500 r/min)，应用生化分析仪(美国雅培c8000)检测尿NAG水平。采集两组空腹静脉血3 ml，离心10 min(3500 r/min)，取血清，应用生化分析仪(美国雅培c8000)检测血清β2-MG、Cys-C和Cr。

2 结果

2.1两组一般资料比较 两组性别、年龄、临床分型和DS分期比较差异无统计学意义(P>0.05)；肾功能损伤组ISS分期高于肾功能正常组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。

2.2两组实验室指标比较 两组血白细胞、血小板和骨髓浆细胞比例比较差异无统计学意义(P>0.05)；肾功能损伤组血红蛋白低于肾功能正常组，尿NAG及血清β2-MG、Cys-C、Cr高于肾功能正常组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，见表2。

2.3影响MM患者肾功能损伤相关因素多因素Logistic回归分析 首先进行变量赋值，肾功能正常组=0，肾功能损伤组=1；ISS分期Ⅰ或Ⅱ期=0，Ⅲ期=1；血红蛋白≥90 g/L=0，<90 g/L=1；尿NAG<2.37 U/mmol=0，≥2.37 U/mmol=1；血清β2-MG<6.3 mg/L=0，≥6.3 mg/L=1；Cys-C<0.98 mg/L=0，≥0.98 mg/L=1；Cr<135 μmol/L=0，≥135 μmol/L=1。多因素Logistic回归分析结果显示，ISS分期Ⅲ期、尿NAG≥2.37 U/mmol及血清β2-MG≥6.3 mg/L、Cys-C≥0.98 mg/L、Cr≥135 μmol/L为MM患者肾功能损伤的危险因素(P<0.05)，见表3。

2.4尿NAG和血清β2-MG、Cys-C对MM患者肾功能损伤预测价值 ROC曲线分析结果显示，尿NAG和血清β2-MG、Cys-C、Cr预测MM患者肾功能损伤的曲线下面积(AUC)依次为0.812(95%CI:0.727，0.896,P<0.001)、0.808(95%CI:0.725，0.892,P<0.001)、0.813(95%CI:0.733，0.892,P<0.001)和0.745(95%CI:0.649，0.841,P<0.001)；尿NAG联合血清β2-MG、Cys-C预测MM患者肾功能损伤的AUC为0.894(95%CI: 0.822，0.966,P<0.001)，见图1、2。

表1 伴或不伴肾功能损伤多发性骨髓瘤两组一般资料比较[例(%)]

表2 伴或不伴肾功能损伤多发性骨髓瘤两组实验室指标比较

表3 影响多发性骨髓瘤患者肾功能损伤相关因素多因素Logistic回归分析

3 讨论

MM是浆细胞恶性增殖性疾病，可以产生大量的免疫球蛋白和游离轻链，加重肾组织的负担，引起肾功能损伤，其中以管型肾病、淀粉样变和轻链沉积最为常见[14-15]。肾功能损伤是MM患者最常见的并发症之一，包括可逆损伤和不可逆损伤，发病率30%～40%，临床常表现为肾功能不全、血Cr升高、蛋白尿和水肿等[16]。探讨影响MM患者肾功能损伤的相关因素，评估MM患者的肾功能，及时开展相关的预防治疗措施，逆转MM患者的肾功能损伤对MM患者的预后具有重要意义[17-18]。本研究分析影响MM患者肾功能损伤的相关因素，多因素Logistic回归分析结果显示，ISS分期Ⅲ期、尿NAG≥2.37 U/mmol及血清β2-MG≥6.3 mg/L、Cys-C≥0.98 mg/L、Cr≥135 μmoL/L为MM患者肾功能损伤的危险因素。ISS分期为国际上通用的MM分期系统，可以反映MM的病情发展，评估患者预后[19]。本研究结果提示MM患者的肾功能损伤与病情发展有关，临床需重点关注ISS Ⅲ期MM患者的肾功能变化，做好早期防治措施。

图1 尿NAG和血清β2-MG、Cys-C、Cr对多发性骨髓瘤患者肾功能损伤预测价值的受试者工作特征曲线

图2 尿NAG联合血清β2-MG、Cys-C对多发性骨髓瘤患者肾功能损伤预测价值的受试者工作特征曲线

尿NAG是近曲小管上皮细胞溶酶体内的酸性水解酶，在生理状态下，不能通过肾小球滤膜，只有当近曲小管上皮细胞损伤时，NAG被释放入尿液中，引起尿NAG水平明显升高，可以特异性反映肾小管的损伤程度[20]。血清β2-MG主要由淋巴细胞产生，可以反映肿瘤负荷和GFR之间的平衡，还可以反映机体的免疫功能和细胞增殖情况等，是MM患者ISS和DS分期的重要依据，也是反映MM患者预后的重要指标之一[21-22]。刘萌萌等[23]研究显示，血清β2-MG与MM患者的肾功能损伤密切相关。本研究结果显示肾功能损伤组血清β2-MG高于肾功能正常组，差异有统计学意义，与上述研究结果基本一致，证实血清β2-MG水平与MM患者肾功能损伤相关。MM患者产生大量的免疫球蛋白和游离轻链加重了肾脏的负担，导致GFR下降，使得血清β2-MG水平升高，升高的血清β2-MG又可进一步加重肾功能损伤。提示临床可根据血清β2-MG水平来评估MM患者的肾功能。Cys-C为溶酶体半胱氨酸蛋白酶抑制物超家族成员，在血液中较稳定，主要经肾小球滤过清除，其水平升高可以反映肾小球滤过功能障碍[24]。王莹和韩颖明[25]研究显示，尿NAG和血清Cys-C等均可以反映MM患者早期肾功能损伤。本研究结果显示，肾功能损伤组尿NAG及血清β2-MG、Cys-C高于肾功能正常组，差异有统计学意义，与上述研究结果基本一致。提示临床有望通过检测尿NAG和血清β2-MG、Cys-C预测MM患者肾功能损伤

本研究ROC曲线分析结果显示，尿NAG和血清β2-MG、Cys-C、Cr预测MM患者肾功能损伤的AUC依次为0.812、0.808、0.813和0.745；尿NAG联合血清β2-MG、Cys-C预测MM患者肾功能损伤的AUC为0.894。说明尿NAG和血清β2-MG、Cys-C、Cr均对MM患者肾功能损伤有一定预测价值，其中尿NAG和血清β2-MG、Cys-C三者对MM患者肾功能损伤的预测价值相当，高于Cr，尿NAG联合血清β2-MG、Cys-C预测MM患者肾功能损伤的价值高于其单独预测。提示临床可联合检测尿NAG和血清β2-MG、Cys-C提高MM患者肾功能损伤的早期检出率，以及早采取相关治疗措施，逆转MM患者肾功能损伤，改善预后。

综上所述，ISS分期Ⅲ期、尿NAG≥2.37 U/mmol及血清β2-MG≥6.3 mg/L、Cys-C≥0.98 mg/L、Cr≥135 μmoL/L为MM患者肾功能损伤的危险因素，且尿NAG和血清β2-MG、Cys-C均对MM患者的肾功能损伤有一定预测价值，三者联合检测可以显著提高对肾功能损伤的预测价值。本研究不足之处在于样本数量较少，可能会使结果有一定误差，但本研究仍为MM患者肾功能损伤的预测提供了理论依据。