肝内胆管细胞癌预防性清扫淋巴结现状与前景

张荷月，鞠明光，徐 锋

中国医科大学附属盛京医院 肝胆脾外科，沈阳 110004

肝内胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)是第二常见的原发性肝癌，近年来发病率不断上涨[1]。ICC恶性程度高，淋巴结转移率高达25%～50%[2]。只有达到根治性切除(R0切除)才有长期存活的可能，目前R0切除患者术后5 年生存率为17 %～35 %[3-4]。未发生淋巴结转移的ICC患者中位生存期为19.0～37.6个月，而发生淋巴结转移者中位生存期仅为9.0～22.9个月[5]。可见淋巴结转移是影响其预后的重要独立危险因素。然而与胃癌、胰腺癌等其他消化系统恶性肿瘤不同，ICC在根治性手术切除时是否需要常规行淋巴结清扫以及清扫范围尚无共识，尤其对于术前诊断无淋巴结转移的ICC是否需要预防性清扫淋巴结更是存在争议。本文就术前诊断无淋巴结转移的ICC行淋巴结清扫术的争议问题进行讨论。

1 淋巴结转移的影像学判断方法

除病理学检查外，术前影像结合临床分析可能会提高诊断的有效性和准确性，但均不能作为确定淋巴结转移的金标准。影像学判别是否转移多基于淋巴结的短径、纵横比、包膜是否完整等形态学水平[6]。目前肝脏增强 CT诊断淋巴结转移敏感度和特异度分别为40%～50%及77%～92%，MRI较增强CT低[7]。PET-CT为目前诊断淋巴结转移敏感度(71.4%)和特异度(81.7%)最高的影像学方法[8]，但费用昂贵，难以普及。需要注意的是：同一种影像学手段对不同位置的淋巴结敏感度不同[9]，即使结合多种影像学检查，判断肝十二指肠韧带淋巴结、肝总动脉淋巴结、胰头后方淋巴结转移的敏感度仅为45.5%[10]。超声内镜检查通过注射造影剂显示淋巴结微循环灌注的动态变化，对胃周淋巴结和胰腺周围淋巴结诊断的灵敏度和特异度较强，结合增强CT可提高确诊率[11-12]。此外，吲哚菁绿和亚甲基蓝近红外荧光成像可用于术中判断食管、胃、结肠及膀胱等恶性肿瘤的淋巴结转移[13]。以上方法均可作为潜在的增加确诊率的手段，但目前肝脏增强CT与超声内镜为性价比高、可行性强的两种方式，建议术前常规检查。

2 术前诊断无淋巴结转移的ICC行淋巴结清扫术的是与非

2.1 反对观点 ICC根治性切除术后复发的多中心研究[14]结果表明，单纯肝切除术后复发患者中59.3%为肝内复发，13.7%为淋巴结转移，27%为肝内外混合性复发。最近一项国际多中心回顾性研究[15]显示，ICC术后复发患者中肝内复发占比高达85.5%。可见ICC最常见的转移方式为肝内转移而非淋巴结转移。Kim等[16]研究发现，淋巴结清扫患者术后发生淋巴结转移概率仍高达51.3%，与仅行R0切除未行淋巴结清扫患者比较，两者无病生存时间和总生存时间均无明显差异。因此，美国癌症联合委员会(AJCC)第8版ICC分期指南推荐的至少清扫6个淋巴结，仅对判定分期有意义，并不能使患者生存获益[17]。另有回顾性研究[18-19]结果显示，淋巴结清扫组术后并发症，如胆总管损伤、胆汁漏、腹腔积液包括乳糜性腹水、肝功能衰竭等发生率明显高于未清扫组。综上，持反对观点者认为，淋巴结转移仅占ICC术后复发的小部分，根治性手术时预防性清扫淋巴结不仅不能改善ICC患者预后，反而增加手术难度、延长手术时间，也随之增加了术后并发症发生概率。

2.2 支持观点 影像学诊断淋巴结阴性的ICC患者中40%以上存在淋巴结微转移[20]。因此，持支持观点者认为淋巴结阴性ICC患者行预防性清扫对达到R0切除具有不可忽视的价值。预防性淋巴结清扫还可延长ICC患者生存时间，提高患者生存率。Mantel 等[21]通过免疫组化检测发现，12%淋巴结阴性的肝门胆管癌患者中存在淋巴结微转移，而且与术后生存不良有关。而Yoh等[18]将淋巴结阴性ICC患者经倾向性评分匹配后，分成肝切除组和肝切除加淋巴结清扫组(清扫肝门部、十二指肠周围、胰头部淋巴结)。结果显示：与单纯肝切除患者相比，加行淋巴结清扫组患者3年、5年总存活率和无病生存率更高。此外，预防性淋巴结清扫会降低局部复发概率[22]，减少因淋巴结压迫造成黄疸的风险[23]。随着多学科综合治疗的发展，ICC术后辅助治疗的逐渐普及，预防性淋巴结清扫有助于淋巴结分期，分辨出复发高危人群，便于及时接受术后辅助治疗。一项多中心回顾研究[24]表明，N分期不确定所导致的复发高危人群无法判定，是造成术后淋巴结转移患者生存时间差异的主要原因，如无高危因素，建议ICC常规行淋巴结清扫。

鉴于目前针对淋巴结阴性ICC的前瞻性研究的数量以及回顾性分析样本量均较少，很难得出有说服力的结论，是否需要预防性清扫的意见尚难以达到统一。

3 ICC患者行淋巴结清扫面临的问题

淋巴结清扫固然有值得肯定的价值，但所带来的风险及并发症也不容忽视。并非所有患者均能够从中获益，更不能盲目的扩大清扫范围。故如何根据术前信息制定个体化手术方式是需要解决的问题。

3.1 淋巴结清扫在何种情况下更有意义 笔者认为应该在最小的手术风险和最大的获益之间取得最佳平衡。故在条件允许情况下应尽可能通过术前信息详细评估是否存在淋巴结转移，以减少漏诊。

目前确诊淋巴结是否转移的方式主要借助影像学手段，但多项研究发现即使影像学诊断阴性，还需综合术前肿瘤标志物水平、肿瘤位置、大小等因素来评价是否为高危淋巴结转移患者。研究表明，不同状态ICC其生长模式不同，例如导管周围浸润型ICC沿胆管弥漫纵向生长，故更易侵及肝门[25]，淋巴结转移几率较大[26]。与肿瘤位于肝右叶相比，位于左叶的ICC除了包含右叶的扩散途径外，还可沿胃左动脉周围淋巴结扩散[4]。最近有研究[4]通过多因素分析总结出术前ICC淋巴结转移高危因素，并制作出根据术前信息来预测淋巴结转移概率的诺模图：影像学提示淋巴结短径>1 cm、术前CA19-9水平>37 IU/ml、肿瘤原发部位于左半肝，以及大体类型为导管周围浸润型均为术前淋巴结转移的独立预测因素。另有研究[27-28]表明，肿瘤直径≥5 cm、数目≥3个亦是淋巴结转移的危险因素，也能从预防性淋巴结清扫中获益。另有针对术前检验学的回顾性分析结果显示，术前淋巴细胞/单核细胞比值低的ICC肿瘤分期更晚、淋巴结转移率更高[29]；术前CA125水平>38.9 U/L、CA211>6.211 U/L、CA242>45.6 U/L的ICC患者诊断淋巴结转移的特异度和敏感度高达70%[30]。一项乙型肝炎相关ICC研究[31]显示，单发肿瘤直径<3 cm或合并乙型肝炎者淋巴结转移率比较低，相反，非乙型肝炎组更易发生淋巴结转移。由于乙型肝炎患者多数有肝硬化，术中出血风险较高，淋巴结清扫可能增加胆总管损伤或乳糜性腹水的风险，如无明确转移证据，不建议此类患者行预防性淋巴结清扫[19]。

综上，对于淋巴结转移证据较少，且难以从清扫淋巴结中获益者，如凝血功能较差、高龄、基础疾病较多的患者可以考虑不常规清扫淋巴结。而对于术前具有淋巴结转移高危因素、无严重肝硬化、非高龄、基础疾病较少的患者更有可能从预防性淋巴结清扫中获益。另外还需根据既往临床数据开展针对性临床研究，规范化术前检查信息，总结出更加合理实用的模型图，以便于个体化评估预防性淋巴结清扫的价值和风险。

3.2 淋巴结的预清扫范围 多中心数据显示，目前有57%的ICC患者清扫淋巴结用于诊断或治疗，清扫范围大多包括肝十二指肠韧带淋巴结[32]。临床试验结果[33]显示，清扫淋巴结≥4个的ICC患者生存时间高于清扫淋巴结<4个的ICC患者。日本肝癌学会根据肿瘤部位把ICC的区域淋巴结分为三站：左半肝ICC，第一站淋巴结为12组(12a、12p)、1组和3组，第二站为7组、8组(8a、8p)、9组和13组，第三站为14组和16组；右半肝ICC，第一站淋巴结为12组，第二站为7组、8组、9组和13组，第三站为1组、3组、14组和16组[34]。美国学者按解剖学划分，左半肝ICC区域淋巴结包括胆囊管、胆总管、肝总动脉和门静脉淋巴结(8组和12组)，右半肝区域淋巴结包括肝门部淋巴结、十二指肠旁和胰腺周围淋巴结(12组和13组)，此外将腹腔干、下腔静脉旁及腹主动脉淋巴结(9组和16组)转移定义为远处转移[35]。美国国家癌症研究综合网ICC指南[36]提出，应常规行门静脉淋巴结清扫。AJCC第八版[37]建议切除至少6个淋巴结用于淋巴结分期。

综上，笔者认为应常规清扫12组、8组、13组淋巴结较为合理。如患者发生远处转移，则很难从淋巴结清扫中获益[38]，故无需扩大清扫范围。

4 总结与展望

虽然目前针对预防性淋巴结清扫的大多数研究为样本量较小的单中心研究，但可以确定的是预防性淋巴结清扫在减少术前诊断失误，避免术后淋巴结转移，以及提供准确的分期等方面有值得肯定的价值。随着多学科技术的发展，可以结合多种术前检查手段，完善相关检查资料，从而进行多中心大样本临床试验来建立预测淋巴结转移的模型。外科手术技术的不断提高也会让受益群体不断增多。总之，预防性淋巴结清扫有望广泛应用于ICC根治性切除术，但此方法的具体细节内容还需不断完善。