2016 - 2019年我院78例伏立康唑药品不良反应报告分析

（.北京市结核病胸部肿瘤研究所/首都医科大学附属北京胸科医院药剂科，北京 049；.首都医科大学附属北京友谊医院药剂科，北京 00050）

伏立康唑是广谱三唑类抗真菌药中的一种，其作用机制是通过竞争性抑制真菌中由细胞色素P450介导的14 α-甾醇去甲基化酶，从而抑制麦角甾醇的生物合成[1]。本药对念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌、足放线病菌属均有较强的抗菌活性，主要用于治疗免疫功能低下所致的严重侵袭性真菌感染[2-3]。随着抗菌药物的大量使用及器官移植等技术的开展，真菌感染的可能性也大幅度提高，因此伏立康唑在临床中的应用逐渐增多，其不良反应发生率也呈上升趋势。对于伏立康唑不良反应的监测工作是确保用药安全的重要措施，作为一名临床药师，本研究分析了某三级甲等医院78例伏立康唑相关的不良反应情况，为临床安全、合理用药提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

资料来源于2016年12月 - 2019年12月某三级甲等医院上报的伏立康唑不良反应报告，共计78例。采用回顾性调查分析法，使用Microsoft Excel软件对报告中患者的性别、年龄、给药途径及用法用量、累及系统/器官、临床表现、合并用药情况、血药浓度监测等进行统计分析。

2 结果

2.1 患者性别与年龄分布

78例ADR报告中，男性患者49例，女性患者29例，男性比例高于女性。患者的平均年龄为（61.4±13.6）岁。ADR报告中年龄最大的93岁，年龄最小的17岁。详见表1。

表1 发生ADR患者性别和年龄分布Tab 1 Distribution of patient's age and gender in ADR cases

2.2 伏立康唑的给药途径及用法用量

在报告的78例患者中，口服给药27例（34.61%）；静脉滴注51例（65.39%）。在所有使用伏立康唑的患者中，前两剂给予负荷剂量的患者共计25例（32.05%），负荷剂量为300 ～ 400 mg，q 12 h，其中有4例患者超过了体重推荐剂量；其余53例患者只使用维持剂量200 mg/150 mg/100 mg，q 12 h或200 mg，qd，其中有5例患者超过了体重推荐剂量。

2.3 ADR累及的系统/器官及临床表现

在78例ADR报告中，共累及104例次不同系统/器官损害的临床表现，详见表2。排名前三位系统/器官损害为视觉损害、肝胆系统损害及神经系统损害，共占比71.15%；其中视觉异常、幻觉及肝功能异常排在临床表现的前三位，共占比51.92%。

表2 ADR累及的系统/器官及临床表现Tab 2 Systems/organs and clinical manifestations involved in ADRs

2.4 合并用药的使用情况

在伏立康唑所致ADR报告中，合并使用的药物种类较多，通过说明书及文献检索筛查，可能与伏立康唑产生ADR相关的药物主要包括质子泵抑制剂（奥美拉唑8例、艾司奥美拉唑3例）、喹诺酮类（莫西沙星6例、左氧氟沙星2例）、大环内酯类（克拉霉素7例）及抗结核药（异烟肼7例）。

2.5 血药浓度监测及分布情况

在78例ADR报告中，进行血药浓度监测的患者为23例，测得血药浓度在1.35 ～ 18.74 μg·mL-1之间，其余患者均未进行伏立康唑谷浓度的监测，监测数据见表3。在进行血药浓度监测的23例患者中，有8例患者合并使用了影响血药浓度的药物，分别为奥美拉唑（5例）和莫西沙星（3例）。

表3 伏立康唑血药浓度分布情况Tab 3 Distribution of blood concentration of voriconazole

2.6 转归情况

在78例出现不良反应的患者中，74例患者在发生ADR之后停药，有4例患者由于感染情况严重未停用伏立康唑，给予相应的对症处理之后症状均好转。ADR报告中痊愈28例（35.90%），好转47例（60.26%），未好转3例（3.84%）。未好转的3例患者均报告为严重的不良反应类型，其中2例患者均在用药3 ～ 5 d后出现肝功能衰竭，至今仍未恢复；另外1例出现严重的中毒性表皮坏死松解症，予以停药并对症处理后仍在康复中。

2.7 关联性评价结果分布

根据ADR报告对其关联性进行评价，评价结果为很可能的ADR为35例（44.87%）；可能的ADR为31例（39.74%）；可能无关的ADR为7例（8.98%）；肯定的ADR为5例（6.41%）。

3 讨论

3.1 ADR与患者年龄、性别的关系

在78例ADR报告中，男女比例为1.69∶1，由于本报告所收集的病例人数较少，男性发生比例是否高于女性还有待更大样本的研究加以验证。ADR可以发生在各年龄段，在本报告中60岁以上的患者为40例（51.28%），这可能与老年患者脏器功能下降、抵抗力弱、反复住院可能导致真菌感染比例升高有关，同时老年患者耐受性相对较差，易发生ADR[1]。从药物分布上来看，伏立康唑的血浆蛋白结合率约为58%，而老年人由于蛋白质合成减少，与年轻人相比血浆蛋白含量约减少20%，导致伏立康唑游离浓度升高，增加ADR的发生[4]。因此对于老年患者使用伏立康唑必须谨慎，临床应根据其肝肾功能以及血药浓度监测结果等进行个体化给药治疗，以减少不良反应的发生。

3.2 ADR与伏立康唑的给药途径及用法用量的关系

在报告的78例患者中，静脉滴注的患者为51例（65.38%），与相关文献报道结果一致[5]。由于静脉给药的药物直接入血，避开了肝脏首过效应，导致血药浓度偏高，对机体的刺激性较大[6]。同时在药物配制过程中可能存在配制操作不当、溶媒选择不适宜以及滴速差异等，也会导致ADR发生率的增高[7]。伏立康唑在体内的药动学参数呈现非线性趋势，常规负荷剂量为6 mg·kg-1，q 12 h，24 h内血药浓度基本达到稳态；之后给予维持剂量4 mg·kg-1，q 12 h。本报告中出现了9例患者使用剂量超过了体重推荐剂量，这也会导致伏立康唑的血药浓度超过治疗谷浓度，从而诱发不良反应。建议临床应根据患者的实际病情、身体状况以及用药史等，尽量遵循“能口服不肌注、能肌注不输液”的原则，尽可能避免静脉给药带来的风险，选择合适的药物和给药方式。

3.3 ADR累及的系统/器官损害

在所有出现ADR的患者中，伏立康唑导致视觉损害、肝胆系统损害及神经系统损害占据前三位。视觉损害与文献报道[8]一致, 大约30%的患者使用伏立康唑会出现视觉异常，如视力模糊、畏光等，一般会在初次用药后一周内发生。由于伏立康唑导致的视觉损害通常不会破坏眼的本质结构，反应较轻微，通过停药或减量可慢慢自行恢复[9]。伏立康唑致神经系统损害的机制目前尚不清楚，部分研究认为可能与伏立康唑高血药浓度有关，由于伏立康唑能通过血-脑屏障，脑脊液渗透率达90%，直接提高脑脊液中伏立康唑的浓度，增加出现神经系统损害的概率[10]。同样，伏立康唑对肝毒性的影响也是有争议的，Suzuki等[11]认为持续的高血药浓度可能会增加肝毒性的发生风险，伏立康唑引起的肝毒性是剂量依赖性ADR，适当降低伏立康唑剂量，而不是停用伏立康唑，可能有利于避免药物蓄积和药物暴露。但也有研究[12]认为肝毒性与药物浓度没有相关性，患者使用伏立康唑后，乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶一过性升高，停药后可恢复。

3.4 伏立康唑合并用药情况

在报告的78例患者中，有33例患者联合使用了可能影响伏立康唑血药浓度的药物，占比达到了42.31%。伏立康唑在体内呈现非线性药代动力学模型，个体差异大。伏立康唑在体内经CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代谢，其中CYP2C19是其主要的代谢酶，同时该药也是上述3种酶的抑制剂[13]。当质子泵抑制剂与伏立康唑合用时，使伏立康唑血药浓度明显升高，不良反应发生率升高，其中以奥美拉唑影响最为显著[14]。氟喹诺酮类药物本身存在神经系统不良反应，与伏立康唑合用可能会加重神经系统损害，出现严重的ADR。总之，临床药师在使用伏立康唑时应考虑到患者合并使用的多种药物，需要关注药物间的配伍及其存在的相互作用，尽量避免出现或加重不良反应。

3.5 伏立康唑血药浓度监测

本研究报告的78例患者中，只有23例患者进行了血药浓度监测，比例仅为29.49%。虽然目前仍无国际共识来指导伏立康唑的TDM范围，对于伏立康唑的血药浓度目标范围仍有一定争议，但是大部分研究[15]认为伏立康唑血药浓度控制在1.5 ～ 4.0 μg·mL-1能达到有效治疗浓度，并且不良反应的发生率最低。当血药浓度过高时伏立康唑不良反应的发生率明显增加，主要以视觉损害、肝功能异常、神经毒性及皮肤反应为主[9]。因此，对于伏立康唑进行血药浓度监测可以减少药物浓度过高引起的不良反应，降低由于药品不良反应而停止用药的患者比例，提高治疗的有效性和安全性。

综上所述，伏立康唑的不良反应与年龄、给药途径、用法用量以及合并用药均存在一定的相关性，发生的不良反应可累及人体多个系统/器官。因此在临床使用中，应该根据循证医学，明确诊断后用药。伏立康唑的血液浓度个体差异较大，血药浓度与疗效、不良反应等密切相关，作为一名临床药师，应该加强用药监测，积极开展精准药学的服务，尽量避免或减少ADR的发生。