瑞舒伐他汀对老年收缩性心力衰竭病人基质金属蛋白酶的影响

李帅奇 桑鹏程 孙飞

心脏收缩功能不全是多种心脏疾病的终末阶段，细胞外基质降解引起心室重构是心功能不全进展的重要过程。近期随访观察结果表明，使用他汀类药物可以明显影响心衰病人的左室重构过程，这种效果在使用高剂量他汀类药物人群中更为明显［1］。基质金属蛋白酶（MMPs）是一类活性依赖于锌离子和钙离子的蛋白水解酶，主要生理作用是降解细胞外基质，MMPs的活性同左室重构明确相关。MMP-1和MMP-8属于间质胶原酶，MMP-1由WBC、纤维细胞及内皮细胞分泌，主要分解Ⅰ型和Ⅲ型胶原，其将胶原纤维降解为2个不等片段，随后再由MMP-2、MMP-9和MMP-3对片段进行降解。MMP-8主要由中性粒细胞和巨噬细胞分泌，除了降解细胞外基质中的胶原蛋白外，还可以增加中性粒细胞的趋化效果，在炎症反应中起着重要作用。既往有研究表明，瑞舒伐他汀可以明显降低心力衰竭（心衰）病人的MMP-2和 MMP-9水平［2］，但瑞舒伐他汀对心衰病人MMP-1、MMP-8的影响目前仍不明确。本研究旨在明确瑞舒伐他汀对老年收缩性心衰病人MMP-1和MMP-8的影响，初步探讨他汀类药物影响心肌重构的可能机制。

1 对象和方法

1.1 研究对象 纳入2017年8月至2018年12月于解放军第967医院就诊的NYHA心功能分级为Ⅰ～Ⅲ级的收缩性心衰病人。入选标准：年龄65～80岁；LVEF＜40%；LDL-C＞1.8 mmol/L；入院前1个月未使用他汀类药物。排除标准：入院时伴感染性疾病；心肌病和瓣膜相关性心功能不全；肌酸激酶和丙氨酸氨基转移酶超过正常值；服用激素类药物；伴有自身免疫性疾病；因骨关节或肺部疾病运动障碍者。本研究经医院伦理委员会批准，病人签署知情同意书。

1.2 研究方法 所有入院病人根据病情给予心衰常规药物治疗。病情稳定后随机分为对照组和药物组；2组病人均继续接受常规抗心衰治疗。对照组病人不给予他汀类药物，药物组病人给予瑞舒伐他汀钙片10 mg/d。所有病人在分组前及随访4周后留取静脉血2 mL，以枸橼酸钠抗凝，1 h内离心提取血浆，-80℃低温冰箱保存待检测MMP-1、MMP-8和金属蛋白酶组织抑制因子-1（TIMP-1），同时分别留取静脉血2 mL检测LDL-C和N端前脑钠肽（NT-proBNP）水平。

MMP-1、MMP-8和TIMP-1浓度检测采用 ELISA法，试剂盒购自Abcam公司。LDL-C水平采用日立7600临床自动分析仪检测。NT-proBNP水平采用胶体金免疫层析法检测，检测仪器为乐锐免疫定量分析仪，试剂由乐普科技提供。左室舒张末期直径和LVEF采用美国HP-4500超声心动图仪检测，探头频率为2.5MHz。6 min步行距离测试于室内走廊取直线距离50 m，病人自起点开始步行，测试中不给于鼓励语言或暗示。病人出现例如气促、无力等无法坚持症状时或计时到6 min时停止。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，率的比较采用χ2检验，组间均数比较采用独立样本t检验，组内均数比较采用配对样本t检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入选病人的基本资料 103例病人纳入本研究，8例病人退出研究，其中2例病人失访，3例病人自行调整他汀类药物用量，2例病人拒绝留取血样，3例病人因服用他汀类药物后产生疲乏感而调整他汀类药物剂量，最终共85例病人完成随访研究，其中对照组43例，药物组42例。2组病人在年龄、性别构成、心脏彩超参数、合并疾病及服药等方面差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表 1。

表1 2组病人的一般资料比较

2.2 服药前后2组指标比较 服药前，2组病人各检测指标差异无统计学意义；服药4周后，药物组的LDL-C、NT-proBNP和MMP-1的水平均明显低于服药前和对照组，TIMP-1的水平较服药前和对照组明显升高，MMP-8的水平和6 min步行距离与服药前及对照组相比，差异无统计学意义，见表2。

表 2 2 组 4 周后指标比较（±s）

表 2 2 组 4 周后指标比较（±s）

注：与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；与服药前比较，△△P<0.01

项目 时间 对照组（n=43） 药物组（n=42）LDL-C（mmol/L） 服药前 3.07±0.60 3.05±0.71 4 周后 3.02±0.64 1.64±0.43**△△NT-proBNP（ng/L） 服药前 1107±441 1136±402 4 周后 1048±334 901±280*△△6 min步行距离（m） 服药前 482±57 491±62 4 周后 490±59 487±51 MMP-1（μg/L） 服药前 13.4±4.1 14.7±4.3 4 周后 13.2±3.9 11.3±3.4*△△MMP-8（μg/L） 服药前 18.1±6.5 17.4±7.3 4 周后 17.6±6.3 16.6±6.4 TIMP-1（μg/L） 服药前 478±114 497±108 4 周后 498±111 568±106**△△

3 讨论

他汀类药物是心脑血管疾病治疗的基石，可以明显改善相关疾病的预后。

MMPs是参与左室重构的重要物质，近期有研究表明他汀类药物有助于改善左室重构［3-4］，这可能同他汀类药物对MMPs的影响有关。TIMP-1是正常存在于体内的MMPs天然特异性抑制剂，能抑制大多数MMPs的活性。本研究结果表明，常规剂量的瑞舒伐他汀可以明显降低MMP-1水平，同时增加TIMP-1的水平，这提示他汀类药物可能通过MMPs/TIMP-1双途径影响左室重构。高水平的MMP-1同心衰病人不良预后相关［5］，但他汀类药物对MMP-1的抑制效果是否同其改善心衰病人的临床预后有关尚需试验证实。

慢性心功能不全是一种慢性低程度炎症状态。他汀类药物除了发挥调脂作用之外，还具有抗炎、抗氧化的多效性作用。MMP-8作为降解细胞外基质的主要物质，同心肌梗死后不良预后明确相关［6］，MMP-8同样也是参与炎症过程的重要物质。既往动物实验结果表明，他汀类药物可以降低牙周组织MMP-8的表达［7］。但本研究结果显示，常规剂量的瑞舒伐他汀对心衰病人MMP-8的水平无明显影响。产生这种结果差异的可能原因除了试验对象不同外，检测的标本差异及标本炎症程度的差异也是可能原因。

综上所述，本研究结果表明，在收缩性心力衰竭病人中，瑞舒伐他汀可以降低MMP-1水平，增加TIMP-1水平，对MMP-8并没有明显影响。除MMP-1之外，尚有多种MMPs可以影响心脏细胞外基质的降解、重构，同时还存在多种MMPs的特异性抑制物例如TIMP-2等可以影响MMPs的活性，因此明确他汀类药物对MMPs和心室重构的影响，需要更多的关于他汀类药物对MMPs和TIMPs影响的研究证实。