老年病毒性肝炎病人继发肝硬化危险因素分析

王立蓉 俞谦 孟桂霞 殷国庆 王庆强 臧桂珍

肝硬化在临床上是一种常见的疾病，其病因较多且具有地区差异，我国肝硬化的最主要病因是病毒性肝炎。研究表明，病毒性肝炎与肝硬化的相关性可高达 80%［1-2］。基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP-1）、胱抑素-C（Cys-C）水平会随着肝纤维化程度变化而出现变化；透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、层黏连蛋白（LN）为血清肝纤维化指标，能反映病人慢性肝脏纤维化程度。目前临床上对肝硬化危险因素的研究较多，但对病毒性肝炎继发肝硬化的相关危险因素的研究少见。因此，本研究对病毒性肝炎继发肝硬化病人的上述血清水平变化及其危险因素进行分析，以期在临床上为预防病毒性肝炎继发肝硬化提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性选取2017～2018年我院和东南大学附属中大医院收治的老年病毒性肝炎病人为研究对象，依据病人疾病类型分为病毒性肝炎继发肝硬化组（观察组）和病毒性肝炎未继发肝硬化组（对照组），每组各40例。观察组男24例，女16例；年龄60～80岁，平均（69.1±6.1）岁。对照组男25例，女15例；年龄60～80岁，平均（68.4±5.9）岁。本研究病毒性肝炎主要为慢性乙型病毒性肝炎（HBV）和慢性丙型病毒性肝炎（HCV），其中观察组HBV病人22例、HCV病人18例；对照组HBV病人23例、HCV病人17例。纳入标准：（1）年龄≥60周岁；（2）病毒性肝炎诊断符合中华医学会感染学分会肝功能衰竭与人工肝学组在2015年修订的肝功能衰竭诊疗指南［3］与中华医学会肝病学分会在2015年修订的丙型肝炎防治指南［4］；（3）肝硬化诊断符合2000年中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订的病毒性肝炎防治方案中肝硬化诊断标准［5］。排除标准：（1）原发性肝癌病人；（2）除HBV与HCV外其他原因引起的病毒性肝炎病人；（3）非病毒性肝炎引起的肝硬化病人；（4）合并自身严重免疫缺陷者。本研究已获医院伦理委员会审查批准，病人及其家属均自愿签署知情同意书。

1.2 检测方法 由同一名消化科护理人员采集2组病人静脉血各5 mL，3000 r/min离心取血清后利用ELISA 法检测 MMP-2、TIMP-1、HA、PC Ⅲ、LN 水平；采用免疫比浊法检测Cys-C水平。所有检测操作参照试剂盒说明书。

1.3 危险因素分析 统计病人病毒感染情况、肝病家族史、抗病毒治疗情况、保肝治疗情况、是否长期大量饮酒［每日乙醇摄入量超过 40 g，乙醇量（g）=饮酒量（mL）×乙醇含量（%）×0.8］、是否长期大量吸烟［吸烟指数（SI）＞200，SI=每日吸烟支数×吸烟年数］、是否晚睡（超过凌晨2点）、是否进行身体锻炼和劳动情况（身体锻炼：至少持续10 min，引起呼吸、心跳显著增加的高强度运动；劳动：在工作、农活、家务活动中，付出较大体力，并且持续10 min以上的活动）等信息。对病毒性肝炎继发肝硬化的相关危险因素进行统计学分析。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0软件分析数据，计数资料采用例数表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。危险因素分析采用Logistic回归分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组血清MMP-2、TIMP-1、Cys-C和肝纤维化指标比较 观察组病人血清中MMP-2、TIMP-1、Cys-C、HA、PCⅢ和LN水平均明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。观察组HBV、HCV老年病人血清中 MMP-2、TIMP-1、Cys C、HA、PC Ⅲ和 LN 水平均分别明显高于对照组的HBV、HCV老年病人，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表 1 2 组血清 MMP-2、TIMP-1、Cys-C、HA、PC Ⅲ和 LN 检测结果比较（±s， n=40）

表 1 2 组血清 MMP-2、TIMP-1、Cys-C、HA、PC Ⅲ和 LN 检测结果比较（±s， n=40）

注：与对照组比较，*P<0.05

组别 MMP-2（ng/L） TIMP-1（μg/mL） Cys-C（mg/L） HA（ng/mL） PC Ⅲ（ng/mL） LN（ng/mL）观察组 1.13±0.14* 1.68±0.28* 1.03±0.10* 148.37±11.82* 15.89±1.35* 166.47±34.72*对照组 1.01±0.10 1.07±0.23 0.82±0.10 122.85±10.73 13.28±1.19 129.36±40.48

表 2 2 组 HBV、HCV 病人血清 MMP-2、TIMP-1、Cys C、HA、PC Ⅲ和 LN 水平比较（±s）

表 2 2 组 HBV、HCV 病人血清 MMP-2、TIMP-1、Cys C、HA、PC Ⅲ和 LN 水平比较（±s）

注：与对照组比较，*P<0.05

病毒感染类型 组别HBV 观察组（n=22）对照组（n=23）HCV 观察组（n=18）对照组（n=17）MMP-2（ng/L）TIMP-（μg/mL）Cys-C（mg/L）HA（ng/mL）PCⅢ（ng/mL）LN（ng/mL）1.14±0.15* 1.62±0.28* 1.00±0.10* 149.40±13.53* 15.72±1.60* 157.35±29.99*1.03±0.94 1.12±0.14*1.07±0.18 1.76±0.27*0.83±0.11 1.06±0.10*124.71±11.87 147.09±9.55*12.86±1.15 16.10±0.94*125.44±41.60 177.61±37.63*1.00±0.10 1.07±0.28 0.80±0.09 120.34±8.67 13.85±0.10 134.66±39.53

2.3 病毒性肝炎继发肝硬化的单因素分析 单因素分析显示，老年病毒性肝炎病人继发肝硬化与是否坚持抗病毒治疗和保肝治疗，是否长期大量饮酒和晚睡与存在显著相关性（P＜0.05）；而与病毒感染类型、肝病家族史、是否长期大量吸烟、是否进行身体锻炼和劳动情况无关（P＞0.05）。见表3。

表3 病毒性肝炎继发肝硬化单因素分析（n，n=40）

2.4 病毒性肝炎继发肝硬化的多因素分析 将上述经单因素分析有意义的变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示进行抗病毒治疗和保肝治疗是病毒性肝炎继发肝硬化的保护性因素（P＜0.05），长期大量饮酒和晚睡是病毒性肝炎继发肝硬化的独立危险因素（P＜0.05）。见表4。

表4 病毒性肝炎继发肝硬化多因素分析

3 讨论

肝纤维化是由于在肝损伤期间，其细胞外基质（ECM）沉积与降解的动态平衡被打破，主要调控因子TIMP-1和MMPs家族因子的失衡所导致的［6-7］。MMP-2是慢性肝脏疾病的重要标志物，其表达水平对评估病情进展有一定的临床价值，肝硬化病人常高水平表达MMP-2。Cys-C可调节、抑制组织蛋白酶活性，其分子量较低，早期一直被认为是只能作为反映肾小球滤过率的指标，但有相关研究表明，随肝炎病情推进、肝纤维化程度升高，病人血清Cys-C水平也显著升高［8］。本研究结果表明，与对照组相比，观察组血清MMP-2、TIMP-1和Cys-C水平都显著升高（P＜0.05），与既往研究结果符合［8-9］。

HA是一种肝细胞ECM成分，其水平的升高能加重肝脏硬变程度；LN也是一种肝细胞ECM成分，参与构成基底膜，LN可以在肝细胞发生损伤时在肝窦中沉积，进而引起肝窦毛细血管化，阻碍肝细胞物质交换，加剧肝纤维化；PCⅢ主要反映炎症与肝纤维合成，对肝硬化早期诊断有重要意义。本研究结果表明，与对照组相比，观察组血清HA、PCⅢ的水平都显著性升高（P ＜ 0.05），与既往研究结果符合［10-12］。

本研究对病毒性肝炎继发肝硬化相关危险因素的多因素分析结果表明，进行抗病毒治疗和保肝治疗是保护因素，长期大量饮酒和晚睡是病毒性肝炎继发肝硬化的独立危险因素（P＜0.05），而是否坚持锻炼身体、长期大量吸烟与是否继发肝硬化无关（P＞0.05）。长期大量饮酒和晚睡是公认的损害肝脏的危险因素，肝病病人应当在坚持治疗之余，改变自己的生活习惯，为自己的肝脏减负。因此，在临床治疗老年病毒性肝炎病人时，应重视上述因素，改变病人不良的生活习惯，以期降低病毒性肝炎病人继发肝硬化风险。