人工肝支持系统治疗药物性肝衰竭临床效果的Meta分析

田 冰， 李 范， 邓宝成

1 中国医科大学附属第一医院 传染科， 沈阳 110001； 2 中国医科大学 医学信息学院， 沈阳110122

药物性肝衰竭是指在药物使用过程中,药物或其活性代谢产物引起的肝细胞大量坏死或肝功能急剧严重损害,肝脏合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿的严重疾病。美国和欧洲的多项研究[1-2]表明，超过一半的急性肝衰竭病例是由服用具有肝毒性的药物引起，扑热息痛为欧美地区引起肝损伤最常见的药物。亚太某些地区，草药和膳食补充剂为药物性肝损伤的主要病因[3-4]；在中国，药物及具有肝脏毒性的物质仅次于肝炎病毒，是引起肝衰竭的第二大病因。排在首位的肝损伤药物为抗结核药，其次为草药和膳食补充剂[5]。并且，由于我国人口基数大，不规范用药较为普遍，因此，药物性肝损伤的发病率有逐年升高的趋势[6]。

目前治疗肝衰竭的方案主要为内科综合治疗，包括护肝药物治疗，肠道微生态调节治疗，针对非病毒感染引起的肝衰竭应用免疫调节剂，针对病毒性肝炎进行抗病毒治疗，针对药物肝毒性所致的肝衰竭给予N-乙酰半胱氨酸治疗，针对其他病因及并发症的对症治疗。其中，人工肝支持系统为治疗肝衰竭的有效方法之一，其治疗的机制是通过清除体内有害物质，补充必需物质，改善内环境，暂时替代肝脏的部分功能，为肝细胞的再生提供条件。《肝衰竭诊治指南(2018年版)》[7]中推荐人工肝可用于各种原因所致肝衰竭的治疗。但针对药物肝毒性所致的肝衰竭，2019年欧洲药物性肝损伤实践指南[8]中指出，人工肝支持系统在治疗药物性肝衰竭中的收益并不明确。为进一步客观评价人工肝支持系统在治疗药物性肝衰竭中的疗效，本文通过检索有关文献进行Meta分析。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 (1)研究设计：全文发表的随机对照试验(RCT)和临床对照试验(CCT)，语言限中文和英文。(2)研究对象：年龄、性别不限，明确诊断为药物性肝衰竭的患者；所有病例治疗前均有明确的用药史，并排除患有病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化及肝癌的患者。(3)干预措施：试验组采用人工肝支持系统加常规内科治疗，治疗开始的时间、疗程、频次不限；对照组采用常规内科治疗，其余治疗两组均相同。

1.1.2 排除标准 (1)文献提供数据在分析时无法应用；(2)文献中未明确指出纳入研究的病例已排除病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化及肝癌；(3)重复发表的文献；(4)摘要、综述、病例报告、临床观察以及未发表的资料。

1.2 结局指标 (1)主要结局指标为病死率；(2)次要结局指标为反映肝功能的相关指标，包括ALT、Alb、PTA及TBil。

1.3 检索策略 计算机检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、CMB、CNKI和VIP数据库，搜集相关临床研究，并手动检索参考文献，检索时间为自建库以来至2019年10月。检索采用MeSH词和自由词相结合的方式，中文检索词包括：肝功能衰竭、人工肝、血浆置换、药物性肝衰竭。英文检索词包括plasma exchange、plasmapheresis、artificial liver support system、molecular adsorbent recirculating system、toxicity、poison、drug、 paracetamol、acetaminophen、liver failure、hepatic failure。

1.4 资料提取和质量评估 由2名评价员独立按照纳入标准和排除标准筛选文献，内容主要包括：(1) 纳入研究的基本信息；(2) 研究方法及试验设计细节；(3) 干预措施；(4) 结局指标。文献检索分为3步：(1)初筛；(2)阅读全文再次筛查；(3)如遇分歧，咨询第三方协助诊断。纳入研究的方法质量评价采用病例-对照研究的NOS评价标准[9]，NOS评分5～7分，表明所纳入研究的方法质量较高。

1.5 统计学方法 采用RevMan5.1软件进行Meta分析。计数资料用比值比(odds ratio, OR)为效应量，计量资料的组间差值为效应量，效应量的合并采用加权均数差(weighted mean difference, WMD)法，各效应量均以95%可信区间(95%CI)表示。I2统计量和P值用来评估纳入文献的异质性，若I2<50%，P>0.1采用固定效应模型；否则采用随机效应模型进行Meta分析。

效应量的选择与计算：选择相关生化指标ALT、Alb、TBil和PTA水平的组间差值为效应量，若纳入研究使用的单位不统一，应进行转换。由于基线影响，最合理的比较方法为采用治疗前后的差值进行组间比较，但由于治疗前后属于配对资料，差值无法根据治疗前后分别的均数和标准差来计算。故本研究采用以下方法，先计算各研究治疗前ALT、Alb、TBil和PTA水平加权合并的结果，若统计学检验无显著性差异，则可以比较保守地认为基线均衡性较好，进一步计算治疗后ALT、Alb、TBil和PTA水平加权合并的结果。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果 初筛出相关文献2286篇，根据纳入和排除标准进行剔除，最终纳入16篇符合纳入标准的文献[10-25]，包括1个RCT[21]和15个CCT[10-20,22-25]，共945例患者，其中人工肝治疗组520例，常规内科治疗组425例。文献筛选流程见图1，基本信息见表1。

图1 文献筛查流程及结果

表1 纳入Meta分析的16项研究的基本信息

注：PE，血浆置换；PARS，白蛋白吸附再循环系统；PP，血浆灌注;DHP，直接血液灌流;MARS，分子吸附再循环系统;SPAD，单通道白蛋白透析。

2.2 文献质量评估 纳入荟萃分析的16篇文献的基线可比性均较好，病例-对照研究的NOS评分均达到了5分。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 人工肝治疗组与常规内科治疗组病死率的比较各研究间病死率无明显异质性(χ2=7.45，I2=0，P=0.94)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，人工肝治疗组病死率低于常规内科支持治疗组，差异有统计学意义[OR=0.27，95%CI：0.20～0.36，P<0.001](图2)。

图2 两组病死率比较的Meta分析

2.3.2 治疗前人工肝治疗组与常规内科治疗组肝功能相关生化指标比较 纳入的各研究间肝功能指标均无异质性(ALT：χ2=0.26，I2=0，P=1.00;Alb：χ2=0.56，I2=0，P=0.91;TBil：χ2=1.03，I2=0，P=1.00;PTA：χ2=2.86，I2=0，P=0.83)，故采用固定效应模型进行Meta分析。治疗前两组ALT(MD=9.28，95%CI：-39.52～58.09，P=0.71)(图3a)、Alb(MD=0.17，95%CI：-0.40～0.73，P=0.56)(图3b)、TBil(MD=3.86，95%CI：-19.56～27.29，P=0.75)(图3c)、PTA(MD=-0.24，95%CI：-1.39～0.91，P=0.68)(图3d)水平之间均无差异，认为基线水平尚可，可进一步计算治疗后各生化指标水平的加权合并结果。

注：a，ALT； b，Alb； c，TBil； d，PTA。

2.3.3 治疗后人工肝治疗组与常规内科治疗组肝功能相关生化指标比较 纳入的各研究间肝功能指标均存在异质性(ALT：χ2=47.37，I2=89%，P<0.001;Alb：χ2=6.18，I2=51%，P=0.10;TBil：χ2=150.93，I2=95%，P<0.001；PTA：χ2=27.16，I2=78%，P=0.001)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组治疗后生化指标相比，ALT水平的差异无统计学意义(MD=-36.75，95%CI：-87.92～14.42，P=0.16)(图4a)；Alb(MD=1.21，95%CI：0.18～2.25，P=0.02)(图4b)、TBil(MD=-104.97，95%CI：-163.63～-46.30，P<0.0 001)(图4c)以及PTA(MD=11.84，95%CI：6.34～17.35，P<0.001)(图4d)水平差异均有统计学意义。

注：a，ALT； b，Alb； c，TBil； d，PTA。

2.3.4 人工肝治疗组与常规内科治疗组肝功能指标分层分析

人工肝治疗后，肝功能相关的生化指标明显好转，但易于反弹，进一步选择治疗前与停止人工肝治疗后4～5 d的肝功能指标进行亚组分析。

2.3.4.1 治疗前Alb、TBil及PTA水平的加权合并结果

纳入2个研究，共394例患者，各研究间肝功能指标均无明显异质性(Alb：χ2=0.02，I2=0，P=0.89；TBil：χ2=0.01，I2=0，P=0.93；PTA：χ2=0，I2=0，P=0.96)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗前两组Alb(MD=0.22，95%CI：-0.36～0.80，P=0.46)、TBil(MD=2.12，95%CI：-26.41～30.65，P=0.88)及PTA(MD=-0.52，95%CI：-2.13～1.08，P=0.52)水平均无差异(图5a～c)。

2.3.4.2 停止人工肝治疗后4～5 d Alb、TBil及PTA水平的加权合并结果 所纳入的研究间Alb及PTA均无异质性(Alb：χ2=0.08，I2=0，P=0.78；PTA：χ2=0.12，I2=0，P=0.73)，故采用固定效应模型进行Meta分析；所纳入的各研究间TBil存在异质性(χ2=6.94，I2=86%，P=0.008)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组间Alb(MD=1.74，95%CI：1.20～2.27，P<0.001)、PTA(MD=4.45，95%CI：2.80～6.10，P<0.001)、TBil(MD=-128.41，95%CI：-217.22～-39.59，P=0.005)水平差异均有统计学意义(图5d～f)。

注：a～c，治疗前Alb、TBil、PTA；d～f，停止人工肝治疗后4～5 d Alb、TBil及PTA。

3 讨论

导致药物性肝衰竭的药物种类繁多。抗结核药物，如异烟肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺作为一线用药，单独或联合应用所导致的肝损伤在中国仍然排在首位[5]，同时随着人们生活水平的提高，美容减肥产品、保健品等导致的肝损伤也不容忽视[26]，并且许多国人对于中药本身的毒性缺乏认知，宋芳娇等[27]研究显示，因服用中药导致肝衰竭的病例达到了45.5%。但药物引起的肝衰竭与乙型肝炎等感染性因素引起的肝损伤不同，药物性肝衰竭在治疗上缺乏标准有效的方案。

人工肝治疗药物性肝衰竭的疗效，最新的2019年欧洲肝病临床实践指南[8]中指出对于降低药物性肝衰竭患者的病死率，人工肝体外治疗未能显示出任何明显的益处。国外的一项研究[28]将189例患者随机分为人工肝治疗组和标准药物治疗组，研究未证明28 d生存率存在差异。但需要注意的是，该研究纳入的大多为患有基础肝病(慢性病毒性肝炎、酒精性肝病和一些先天性肝病)的患者，并非单纯由药物所致肝衰竭。而且，有研究[29-30]发现人工肝治疗对于残余肝脏具有再生能力的急性肝衰竭患者，包括由对乙酰氨基酚毒性引起的急性肝衰竭患者的生存及预后具有积极的作用。同时，也有研究[31]证实了人工肝支持系统在治疗药物性肝衰竭中的潜力。

肝脏的小叶性炎症和淋巴细胞浸润为药物性肝损伤的主要病理表现，在药物性肝损伤发病过程中，细胞因子起着重要的作用[32]，人工肝体外支持系统可以部分替代肝脏的主要功能(排毒、合成、代谢等)，并有可能清除细胞因子，进而影响患者体内调节性T淋巴细胞的功能[33]，可以为肝细胞的再生和肝功能的恢复创造条件或者使患者平稳度过移植前的等待期。因此，推测人工肝支持系统对于治疗单纯由药物所引起的肝衰竭具有积极作用，而最新的欧洲肝病临床实践指南中对于人工肝治疗药物性肝衰竭未予以推荐，是因为目前尚缺少来自大规模临床对照研究的证据支持。本研究基于已发表的人工肝支持系统治疗药物性肝衰竭的临床对照研究，进行了荟萃分析，明确了人工肝支持系统在治疗药物性肝衰竭中的疗效。本次Meta分析显示：与常规内科治疗组相比，人工肝治疗组能够降低药物性肝衰竭患者的病死率，并且可以明显改善患者的肝生化指标，PTA及Alb均较治疗前有明显的恢复，TBil较治疗前也有明显的下降。虽然使用人工肝支持系统会存在继发感染、出血、低血压、过敏反应等并发症，但治疗前经过充分评估并给予对症治疗，不良反应均可以得以解决，不会影响后续的治疗。

本研究尚存在以下不足：(1)纳入的文献中人工肝治疗的次数与时间间隔存在差异；(2)受人工肝支持治疗本身的限制，很难进行随机对照研究，因此纳入的16项研究中，15项为CCT。上述不足，均有可能使Meta分析结果出现偏倚。

综上所述，与常规内科治疗相比，人工肝支持系统在治疗药物性肝衰竭方面具有一定的优势，受纳入研究数量和质量的影响，该研究的结论尚需更多大样本随机双盲对照试验提供高质量的证据支持。