病例报道：克鲁宗综合征1例

王静 颜青 何俊平 邱德智 王刚

克鲁宗综合征(Crouzon syndrome)是一种常染色体显性遗传性疾病，因Octave Crouzon于1912年最初报道而命名，发病率为1/25 000～1/31 000。克鲁宗综合征患者常由于双侧冠状缝及其他颅缝过早闭合而导致颅面骨发育异常，约占先天性颅缝早闭症的4.8%[1-2]。临床特征为颅缝过早闭合、面中部发育不良及突眼畸形，部分患者可伴有器官功能障碍，如腺样体肥大导致的呼吸暂停、颅内压增高、视乳头水肿、癫痫、小脑扁桃体疝和智力低下等[3-5]。我们在2018年5月收治了1例克鲁宗综合征患者，现回顾性分析患儿临床资料、家族成员发病情况及预后，并结合相关文献进行讨论。

1 病历摘要

患儿，女性，4岁8个月。因“头型异常伴突眼4年余”于2018年5月来院就诊，患儿出生后即发现头型异常，突眼及反颌畸形，随生长发育逐渐加重，视力降低，2017年3月在外院行中面部牵引手术，2017年12月在外院行腺样体切除术，具体不详。

出生史：G1 P1，足月顺产，出生时体质量3.7 Kg，出生时脐带、胎盘、胎膜无异常，无窒息史。

家族史：母亲既往体健，非近亲结婚，因青光眼致左眼失明，孕期在当地医院不定期产检；母亲及外祖父母外貌正常，奶奶外貌正常；爷爷有同样病史，父亲有一孪生弟弟及一妹妹，均有类似特殊面容，父亲孪生弟弟为死胎，父亲妹妹意外身亡，具体不详；父亲双眼外凸，眶距增宽，视物不清，头颅呈塔状，智力低下，四肢未见异常(图1、2)。

图1 患儿父亲正侧面像

图2 克鲁宗综合征患儿家系图

体格检查：神清，反应可，心肺未见明显异常，腹软，四肢活动可，未见异常。头颅成塔状，顶部稍凸起，面中部凹陷，双眼球突出，眼睑闭合不全，眼距稍宽，鼻根部扁平，反牙合畸形，双眼角膜透明，双瞳孔等大，结膜无充血水肿，晶状体及玻璃体未见混浊，眼底检查视乳头稍水肿。住院期间患儿生命体征平稳，张口呼吸，打鼾，无呕吐抽搐，智力检查未见明显发育迟缓，四肢发育同正常同龄儿，无神经系统发育异常，无指(趾)畸形。

头颅CT平扫+三维重建显示，患儿头型欠规整，双侧冠状缝、颞鳞缝、人字缝及矢状缝已闭合，颅骨内板可见多个指压迹样改变。上颌骨形态较小，下颌骨相对前突，呈反牙合状，两侧眼窝较浅，眼球突出。鼻中隔右偏，部分副鼻窦黏膜增厚。右侧鼻腔内可见金属钩影。颅内中线结构居中，脑组织界面清晰，其内未见异常密度影，双侧侧脑室及第三、四脑室未见明显异常，小脑扁桃体位置略低，松果体区点状钙化。

临床诊断：克鲁宗综合征(图3)。

A：正面像；B：侧面像；C：头颅CTA: Positive image; B: Lateral image; C: CT scan of skull

治疗及预后：2018年6月行全麻下颅面重建术，手术时长3:35’，术中输血200 mL，术后转入ICU，复查血红蛋白113 g/L，凝血时间正常，情况稳定后转入普通病房。术后3个月复查头颅CT显示，颅骨呈术后改变，颅内中线结构居中，两侧侧脑室饱满，第三、第四脑室未见明显异常，脑组织界面清晰，松果体区见小致密影，余未见明显异常密度影，小脑扁桃体位置较术前稍好转。患儿头颅外观较术前明显改善，突眼好转，眼睑可闭合，视力较术前改善(图4)。

A、C、E：术前；B、D、F：术后A, C, E: Preoperative images; B, D, F: Postoperative images

2 讨论

一条或多条颅缝过早闭合，可导致先天性颅面畸形，分为非综合征型和综合征型。综合征型颅缝早闭不仅有颅面畸形，还常伴有四肢、手足、面容、神经系统、皮肤等的畸形。克鲁宗综合征常表现为尖头、短头或舟状头畸形，面中部凹陷，眶距增宽，眼球突出，严重者因无法闭眼而影响眼球功能导致暴露性角膜炎，下颌骨前突，上下齿呈反咬牙合，颅腔狭小可导致颅内压增高、视神经萎缩、小脑扁桃体下疝等[6]。Stricker等[7]根据疾病的严重程度将克鲁宗综合征分为5型：①上颌型，主要表现为中面部凹陷后缩畸形；②颅型，除中面部后缩、突眼和反牙合畸形等颜面型的特征外，还伴有短头、额窦发育不良等；③颜面型，有典型的中面部后缩、突眼和反牙合畸形；④假性型，主要表现为突眼畸形；⑤颅面型，上述所有表现均可出现，并伴有明显的颅内压增高、眶距增宽等症状。Samatha等[8]认为，因颞叶和颅底区域的颅缝闭合，颅骨无法扩张而导致颅内压增加，眼球突出，有时会导致失明。

研究发现，成纤维细胞生长因子受体(FGFR)基因突变可导致多种骨骼疾病。一般而言，发生在FGFR1、FGFR2基因突变常导致颅缝早闭；FGFR3在胚胎发生过程中具有非常重要的作用，在颅缝闭合和四肢的胚胎发育中具有特殊的信号传导功能，FGFR3基因突变常导致矮化综合征[9]。FGFR2突变可导致很多严重的颅缝早闭综合征，如Crouzon、Beare-Stevens、Apert、Pfeiffer和Jackson Weiss等综合征[6]。FGFR2属于4种成纤维细胞生长因子受体家族，是一种参与多种信号通路的必需蛋白，FGFR2还参与细胞内信号转导，在调节细胞增殖、分化、迁移、凋亡和胚胎发育中起重要作用。已有的研究表明，克鲁宗综合征致病基因定位于10q25～q26的FGFR2基因上，FGFR2基因突变导致其过度表达，在胚胎期引导干细胞向骨细胞转化，导致颅缝早闭[1-2，5，10]。该疾病与Apert综合征十分相似，唯一不同的是克鲁宗综合征没有并指(趾)畸形。本例家系中患儿和其父亲、叔叔、姑姑及爷爷均患病，符合常染色体显性遗传。

克鲁宗综合征主要的治疗方式是手术治疗，手术的目的是缓解患儿呼吸不畅、降低颅压、防止视力受损和改善颅面外观畸形。应根据患儿不同的临床表现制定手术方案：①颅缝早闭导致颅内压升高伴随小脑扁桃体疝时，需行枕骨大孔减压；②有明显睡眠呼吸困难的患儿，根据呼吸道阻塞的原因选择治疗方式，如放置鼻咽通气道、扁桃体或腺样体切除术、持续正压通气支持、后鼻孔扩大术等；③眼睑闭合不全的患儿，易出现暴露性角膜炎，此时可早期行颅缝松解或额眶前移，扩大前颅腔容积，缓解眼外凸，保护眼球及视力。行额眶前移、颅缝松解、颅腔重塑等，主要目的为扩大颅腔，降低颅内压，缓解眼球外凸，保护眼球，促进神经系统发育；④后期需行中面部前移手术，如Le Fort Ⅲ型截骨等，同时要关注患儿社会心理变化，及时给予患儿心理疏导或治疗[8]。克鲁宗综合征患者应尽早治疗，因为该病不仅导致颅面外观畸形，还伴随呼吸道阻塞、神经发育落后、视力衰退甚至失明、小脑扁桃体下疝等症状。手术治疗只能作为克鲁宗综合征各种病症的缓解、改善措施，期待未来能在胚胎层面通过基因检测技术诊断及防治此病。

克鲁宗综合征的治疗需要神经外科、口腔科、放射科、眼科、颅面外科、儿科、重症监护室等多学科协作，要做到早诊断、早治疗。早期降低颅内压、缓解双眼外凸，保护视力，矫正颅面畸形。