赤芍活性成分抗肿瘤作用机制研究进展

马云飞 李光达 李琦玮 曹可心 于明薇 王笑民

摘 要 目的：综述中药赤芍活性成分抗肿瘤的作用机制，为其临床应用提供参考。方法：以“赤芍”“活性成分”“肿瘤”“作用机制”“Paeoniae Radix Rubra”“Active constituent”“Cancer”“Mechanism”等为中英文关键词，在PubMed、中国知网、万方等数据库中组合查询2009年1月-2019年1月发表的相关文献，对赤芍活性成分抗肿瘤作用机制的研究进行归纳总结。结果与结论：共检索到相关文献近100篇，其中有效文献41篇。赤芍活性成分对于肺癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、宫颈癌、肠癌、肝癌、骨肉瘤等肿瘤细胞均具有广泛的抑制作用，其主要通过抑制肿瘤细胞增殖/侵袭和转移、诱导肿瘤细胞凋亡、调节机体免疫功能、逆转肿瘤细胞多耐药性、抑制血管生成等多种途径发挥抗肿瘤作用。但是，当前赤芍抗肿瘤研究多以体外研究为主，并不能充分阐释赤芍活性成分的抗肿瘤作用机制;此外，活性成分也多局限于皂苷类。建议可借助网络药理学的方法，构建药材成分与疾病靶点相互作用网络，挖掘重要靶点及相关分子通路，并通过体内外研究进一步明确赤芍及其有效成分抗肿瘤的作用机制，为临床应用赤芍及相应成分治疗肿瘤提供可靠的理论依据和科学基础。

关键词 赤芍;活性成分;抗肿瘤;作用机制;研究进展

赤芍（Paeoniae Radix Rubra）为毛茛科植物赤芍（Paeonia lactiflora Pall.）或川赤芍（P. veitchii Lynch）的干燥根，味苦，性微寒，归肝经，在《神农本草经》和历代医籍文献中均有记载，是我国常用的传统中药材，具有清热凉血、活血祛瘀的功效[1]。相关研究表明，赤芍的主要成分为芍药苷、芍药醇、有机酸、挥发油及糖类等[1-3];其药理作用广泛，在保肝[4]、抗炎[5]、抗肿瘤[6]、保护心血管系统[7]、抗血小板[8]、抗血管生成[9]、抗糖尿病[10]等方面具有重要的应用价值。随着现代医学技术的发展，多项研究均证实赤芍及其有效成分具有很好的抗肿瘤作用[11-15]。为总结国内外近10年赤芍抗肿瘤作用的研究進展，笔者以“赤芍”“活性成分”“肿瘤”“作用机制”“Paeoniae Radix Rubra”“Active constituent”“Cancer”“Mechanism”等为中英文关键词，在PubMed、中国知网、万方等数据库中组合查询2009年1月-2019年1月发表的相关文献。结果，共检索到相关文献近100篇，其中有效文献41篇。现对赤芍活性成分抗肿瘤作用机制的研究进展作一综述，以期为该药的临床应用提供参考。

1 抑制肿瘤细胞增殖

细胞增殖是细胞生命活动的重要特征之一，细胞周期与细胞增殖密切相关。其中，细胞周期调节蛋白（Cyclin）、细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）以及原癌基因c-myc、抑癌基因p53、增殖细胞核抗原（PCNA）等对细胞周期的调控至关重要[11-15]。细胞周期阻滞可导致细胞生长周期延长，增殖速度减慢。肿瘤细胞不同于正常细胞的重要特征之一就是细胞的无限增殖，因此抑制这种无限增殖是治疗恶性肿瘤的关键。细胞试验表明，赤芍活性成分能够有效抑制多种肿瘤细胞的增殖，其对人肺腺癌H1299细胞[11]、慢性粒细胞性白血病 K562细胞[12]、肠癌HCT116细胞[13]、乳腺癌MDA-MB-231细胞和MCF-7细胞[14]、子宫内膜癌RL95-2细胞[15]等的抑制作用均呈现出一定的剂量或时间依赖性。Xu HY等[16]采用MTT 法测定细胞的增殖抑制率，发现赤芍总苷对慢性粒细胞性白血病K562细胞有明显的抑制作用，其作用24 h后的半数抑制浓度（IC50）为（60.45±3.87）?g/mL;采用流式细胞技术分析发现，赤芍总苷可增加K562细胞G0/G1期的数量，从而阻滞细胞周期。Zhang ZH等[17]研究表明，赤芍中的芍药苷能降低脂多糖诱导的前列腺癌PC-3细胞中S期细胞的百分比，抑制CyclinD1、视网膜母细胞瘤蛋白（pRb）和PCNA的表达，说明芍药苷可能通过阻滞细胞周期和相应蛋白的表达而阻碍脂多糖诱导的前列腺癌PC-3细胞增殖。Yue M等[13]发现，用15、30 ?mol/L芍药苷作用于肠癌HCT116细胞48 h后，其G0、G1期细胞比例分别为72.56%和83.77%，显著大于对照组的53.48%（P<0.05），表明芍药苷能显著增加HCT116细胞G0、G1期细胞百分比，从而阻滞细胞周期。Zhang J等[15]研究发现，芍药苷对子宫内膜癌RL95-2细胞的增殖具有明显的抑制作用，可激活RL95-2细胞中p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）和核因子κB（NF-κB）信号通路，提示p38 MAPK和NF-κB信号通路可能在芍药苷抑制RL95-2细胞增殖的过程中发挥了重要作用。

2 抑制肿瘤细胞侵袭和转移

肿瘤细胞的侵袭和转移是一个复杂的生物过程，是通过各种生长因子、细胞因子、酶系统、信号通路以及上皮间质转化（EMT）等多因素交互作用来实现的。临床上大多数肿瘤患者死于侵袭和转移性疾病，而并非其原发性肿瘤，所以抑制肿瘤细胞的侵袭和转移能力亦是治疗恶性肿瘤的关键。王亚珍等[18]采用细胞划痕实验和Transwell小室侵袭实验证实了赤芍总苷能显著抑制黑色素瘤A375细胞的迁移和侵袭;同时，采用逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）和Western boltting法检测后显示，与对照组比较，赤芍总苷组细胞中基质金属蛋白酶2（MMP-2）、MMP-9蛋白和mRNA的表达均显著减少，金属蛋白酶组织抑制剂2（TIMP-2）蛋白和mRNA表达显著上升（P<0.05），表明赤芍总苷可通过下调MMP-2、MMP-9，上调TIMP-2的表达来调节MMP-TIMP平衡，发挥抑制黑色素瘤细胞迁移和侵袭的作用。Zhang Q等[14]研究发现，芍药苷能显著抑制MMP-9在人乳腺癌MDA-MB-231和MCF-7细胞中的表达，同时下调Notch-1基因的表达，提示芍药苷可能通过抑制Notch-1信号通路，从而抑制MDA-MB-231、MCF-7细胞的侵袭能力。Wang ZF等[19]研究发现，芍药苷可通过上调胃癌相关成纤维细胞中microRNA149的表达，抑制白细胞介素6（IL-6）的产生和分泌，进而抑制胃癌相关成纤维细胞的侵袭和迁移能力，阻止胃癌相关成纤维细胞激活人胃癌AGS细胞的IL-6信号及转录激活蛋白3（STAT3）-MMP信号转导通路。EMT是上皮表型转化为间质细胞表型的生物过程，在生理条件下，EMT在胚胎形成、器官发育和组织愈合等过程中具有重要作用;在病理条件下，尤其是在肿瘤的侵袭转移过程中，EMT也可被激活[20]。Zhou Z等[21]研究显示，芍药苷在低氧条件可下通过抑制EMT来抑制乳腺癌MDA-MB-231细胞的迁移和侵袭，同时可抑制缺氧诱导的该细胞中磷酸化的磷脂酰肌醇激酶（PI3K）、蛋白激酶B（Akt）以及低氧诱导因子1α（HIF-1α）的表达，即芍药苷可能通过抑制HIF-1α表达以及调控PI3K/Akt信号通路来预防低氧诱导的MDA-MB-231细胞发生EMT。Zhang JW等[22]研究表明，芍药苷可抑制结直肠癌细胞的迁移和侵袭能力，其机制可能与芍药苷通过降低组蛋白去乙酰化酶2（HDAC-2）和波形蛋白（Vimentin）的表达以及增加上皮型钙黏蛋白（E-cadherin）的表达来逆转EMT过程有关。

3 诱导肿瘤细胞凋亡

细胞凋亡是由一系列相关基因调控的细胞自主有序死亡过程，在肿瘤的发生发展中起着重要作用。肿瘤的发生发展常伴随着促凋亡蛋白的表达抑制和凋亡抑制蛋白的异常表达激活，且诱导肿瘤细胞调亡是绝大多数抗肿瘤药物最主要的作用机制。许惠玉等[23]研究发现，赤芍总苷可通过下调Bcl-2蛋白的表达以及提高凋亡Bax蛋白的表达来诱导肝癌K562细胞凋亡，其机制可能也与降低细胞内线粒体膜电位及提高游离Ca2+水平有关。Hung JY等[24]研究发现，芍药苷能诱导非小细胞肺癌A549细胞的凋亡，其机制可能与膜性Fas配体（mFasL）和可溶性Fas配体（sFasL）表达的增加、Fas/Fas配体（FasL）凋亡系统的激活有关。有研究将2 000 ?g/mL的芍药苷作用于人宫颈癌HeLa细胞48 h后，发现其可通过下调抗凋亡基因Bcl-2的表达，上调促凋亡基因Bax以及胱天蛋白酶3（Caspase-3）的表达来促进HeLa细胞的凋亡[25]。Nie XH等[26]研究了芍药苷对人脑胶质瘤细胞的促凋亡机制，结果发现，芍药苷能诱导人脑胶质瘤细胞的凋亡，并且呈剂量、时间依赖性，其可能通过泛素-蛋白酶体途径降解STAT3来促进肿瘤细胞凋亡。Yang N等[27]研究表明，芍药苷能显著降低人胰腺癌BXPC-3细胞中MMP-9和细胞外调节蛋白激酶（ERK）的表达水平，从而通过抑制MMP-9和ERK信号通路来促进BXPC-3细胞的凋亡。Li Y等[28]研究结果表明，芍药苷可通过上调丝氨酸肽酶3（HTRA3）的表达来促进胰腺癌Capan-1、MIAPaCa-2细胞的凋亡。Xu HY等[16]通过体内外研究证实，赤芍总苷可以通过下调Bcl-2和Bcl-xL以及上调Bax基因的表达来诱导慢性粒细胞性白血病K562细胞凋亡。该研究团队另外的研究结果显示，赤芍总苷也可以通过调控Bcl-2和 Bax 的表达来促进HepA肝癌小鼠肿瘤细胞的凋亡[29]。王亚珍等[30]研究发现，赤芍总苷可通过上调黑色素瘤A375细胞中Caspase-3、Fas及FasL的表达，降低 Bcl-2/Bax 比值来诱导细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用。

4 调节机体免疫功能

正常情况下，机体具有一系列免疫监视机制，免疫系统可以清除有缺陷、死亡或凋亡的细胞，但仍难以阻止肿瘤的发生和发展，这是因为肿瘤细胞可以通过多种途径逃避免疫系统监视，因此调节机体免疫功能是治疗肿瘤的重要策略之一。Xu W等[6]研究发现，赤芍总苷能显著抑制S180荷瘤小鼠肿瘤细胞的生长，增强自然杀伤（NK）细胞的细胞毒性，升高荷瘤小鼠血清IL-2、IL-4水平，提示赤芍总苷可能是通过调节免疫系统发挥体内抗肿瘤作用的。华东等[31]开展的S180荷瘤小鼠体内研究发现，赤芍总苷能促进小鼠IL-2、肿瘤坏死因子α（TNF-α）的分泌，维持辅助性Ⅰ型T细胞（Th1）的优势应答，同时上调 IL-4 水平，以重建机体免疫功能而发挥抗肿瘤作用。于晓红等[32]观察了赤芍总苷对荷瘤小鼠CD4+、CD8+表达的影响，结果发现赤芍总苷能促进小鼠体内CD8+的表达，恢复 CD4+/CD8+平衡，使之接近正常水平，纠正免疫紊乱状态。许惠玉等[33]通过给荷瘤小鼠灌胃 240 mg/（kg·d）赤芍总苷来观察药物对荷瘤小鼠血清IL-10、IL-12、转化生长因子β1（TGF-β1）含量和CD4+、CD8+T细胞数量的影响，发现赤芍总苷具有免疫增强作用，能减少荷瘤小鼠血清IL-10和TGF-β1的分泌，促进IL-12的分泌，纠正体内Th1/Th2 漂移现象，维持 Th1细胞的优势状态;此外，赤芍总苷还可提高荷瘤小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬指数，增强B细胞产生抗体的能力和T淋巴细胞的增殖能力，调节CD4+/CD8+细胞的比例，逆转化疗后小鼠免疫的抑制狀态。

5 逆转肿瘤多药耐药（MDR）性

MDR是指肿瘤细胞在长期接触某种化疗药物后，不仅对这种药物产生耐药，而且对其他结构及作用机制不同的化疗药物也产生交叉耐药的现象。肿瘤细胞MDR与恶性肿瘤的复发和转移有密切的关系，是相当一部分肿瘤患者化疗失败的主要原因之一[34]。有研究表明，芍药苷可通过抑制NF-κB激活，下调目标基因MDR1、Bcl-xl和Bcl-2的表达，有效逆转耐长春新碱人胃癌SGC79细胞的MDR[34]。陈仪坤等[35]通过观察赤芍总苷对非小细胞肺癌模型大鼠耐药基因表达的影响发现，赤芍总苷可抑制非小细胞肺癌大鼠MDR1、MRP及LRP基因mRNA的表达，从而减少耐药蛋白的合成，提高机体对药物的耐受性和敏感性，推测其可能为赤芍总苷逆转MDR的机制。有研究证实，赤芍总苷可抑制人黑色素瘤A375细胞的生长，其机制为通过抑制MDR1、生存素（Survivin）、拓扑异构酶2α（TOP2α）、多药耐药相关蛋白1（MRP1）蛋白及mRNA的表达，从而逆转人黑色素瘤A375细胞MDR[36]。张立广等[37]也发现，赤芍总苷可抑制肺癌模型大鼠组织中耐药基因MRP、MDR1编码蛋白的表达，并呈剂量依赖性。

6 抑制血管生成

血管生成是肿瘤细胞生长、转移的基础，与肿瘤发生发展密切相关。肿瘤组织中的新生血管可为细胞的增殖提供营养来源，同时也是肿瘤细胞迁移的通道，因此抑制肿瘤血管的生成已成为当前抗肿瘤的重要策略之一[38]。郑振茹等[38]采用MTT法证实，赤芍总苷对人黑色素瘤A375细胞的增殖有显著的抑制作用，并呈时间剂量依赖性;同时，RT-PCR、Western blotting检测结果显示，赤芍总苷可显著抑制人黑色素瘤A375细胞血管内皮生长因子（VEGF）和促血管生成素2（Ang-2）蛋白及mRNA的表达，从而抑制黑色素瘤的血管生成，发挥抗肿瘤作用。杨玉等[39]的研究结果也显示，赤芍总苷可能是通过下调环氧合酶2（COX-2）和VEGF的表达来抑制肝癌细胞的增殖和迁移的，且呈剂量依赖性。

7 其他

Hao J等[40]研究發现，厄洛替尼联合芍药苷作用于人类表皮生长因子受体3（ErbB3）高表达的胰腺癌BxPC-3 和 L3.6pl细胞时，与单独用药相比，表皮细胞生长因子受体（EGFR）/MAPK/ERK和ErbB3/PI3K/Akt通路均被显著抑制，表明芍药苷可能增强了厄洛替尼对ErbB3受体高表达的胰腺癌细胞的抑制作用。Wu Q等[41]研究发现，使用20、40 mg/（kg·d）的芍药苷连续灌胃小鼠21 d，可显著减少Lewis肺癌细胞移植瘤小鼠的肺转移，降低小鼠体内皮下移植瘤的M2巨噬细胞数量（与对照组比较，P<0.01），表明芍药苷可通过减少巨噬细胞的数量来抑制Lewis肺癌细胞移植瘤的肺转移。

8 结语

笔者通过查阅赤芍活性成分抗肿瘤的相关文献发现，赤芍活性成分对肺癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、宫颈癌、肠癌、肝癌、骨肉瘤等肿瘤细胞均具有广泛的抑制作用，其主要通过抑制肿瘤细胞增殖/侵袭和迁移、诱导肿瘤细胞凋亡、调节机体免疫功能、逆转肿瘤细胞MDR性、抑制血管生成等多种途径发挥抗肿瘤作用。但是，当前这方面研究也存在着一些不足，比如大多研究以体外试验为主，并不能充分阐释赤芍活性成分的抗肿瘤作用机制;此外，活性成分也多局限于皂苷类成分。在今后的研究中，建议可借助网络药理学的方法，构建药物成分与疾病靶点相互作用网络，挖掘重要靶点及相关分子通路，通过体内外研究进一步明确赤芍及其有效成分抗肿瘤的作用机制，为临床应用赤芍及相应成分治疗肿瘤提供可靠的理论依据和科学基础。

参考文献

[ 1 ] 王化，何丹娆，朱良玉，等. HPLC法同时测定赤芍中9个活性成分的含量[J].中草药，2018，49（3）：708-711.

[ 2 ] LI SL，SONG JZ，CHOI FF，et al. Chemical profiling of Radix Paeoniae evaluated by ultra-performance liquid ch- romatography/photo-diode-array/quadrupole time-of-flight

mass spectrometry[J]. J Pharm Biomed Anal，2009，49（2）：253-266.

[ 3 ] 李瑞，李彦程，武玉卓，等.赤芍水提物化学成分的研究[J].中国中药杂志，2018，43（14）：2956-2963.

[ 4 ] WANG R，XIONG AZ，TENG ZQ，et al. Radix Paeoniae Rubra and Radix Paeoniae Alba attenuate CCl4-induced acute liver injury：an ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry（UPLC-MS）based metabolomic approach for the pharmacodynamic study of traditional Chinese medicines（TCMs）[J]. Int J Mol Sci，2012，13（11）：14634-14647.

[ 5 ] GU X，CAI Z，CAI M，et al. Protective effect of paeoniflorin on inflammation and apoptosis in the cerebral cortex of a transgenic mouse model of Alzheimers disease[J]. Mol Med Rep，2016，13（3）：2247-2252.

[ 6 ] XU W，ZHONG W，LIU J，et al. Study on anti-tumor effect of total glycosides from Radix Paeoniae Rubra in S180 tumor-bearing mice[J]. Afr J Tradit Complement Altern Med，2013，10（3）：580-585.

[ 7 ] LI J，CHEN CX，SHEN YH. Effects of total glucosides from paeony（Paeonia lactiflora Pall）roots on experimental atherosclerosis in rats[J]. J Ethnopharmacol，2011，135（2）：469-475.

[ 8 ] YANG Q，YANG L，XIONG A，et al. Metabolomics study of anti-inflammatory action of Radix Paeoniae Rubra and Radix Paeoniae Alba by ultraperformance liquid chromatography-mass spectrometry[J]. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi，2011，36（6）：694-697.

[ 9 ] DENG H，YAN C，XIAO T，et al. Total glucosides of Paeonia lactiflora Pall inhibit vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis[J]. J Ethnopharmacol，2010，127（3）：781-785.

[10] JUAN YC，CHANG CC，TSAI WJ，et al. Pharmacological evaluation of insulin mimetic novel suppressors of PEPCK gene transcription from Paeoniae Rubra Radix[J]. J Ethnopharmacol，2011，137（1）：592-600.

[11] 駱莹滨，吴建春，方志红，等.赤芍水提物对肺癌细胞的抑制效应研究[J].中国医药导报，2014，11（36）：21-24.

[12] 许玮，冯倩，曹厚利，等.没食子酸丙酯对K562细胞的增殖抑制和诱导凋亡作用[J].应用与环境生物学报，2011，17（4）：517-520.

[13] YUE M，LI S，YAN G，et al. Paeoniflorin inhibits cell growth and induces cell cycle arrest through inhibition of FoxM1 in colorectal cancer cells[J]. Cell Cycle，2018，17（2）：240-249.

[14] ZHANG Q，YUAN Y，CUI J，et al. Paeoniflorin inhibits proliferation and invasion of breast cancer cells through suppressing Notch-1 signaling pathway[J]. Biomed Pharmacother，2016. DOI：10.1016/j.biopha.2016.01.019.

[15] ZHANG J，WANG F，WANG H，et al. Paeoniflorin inhibits proliferation of endometrial cancer cells via activating MAPK and NF-kappaB signaling pathways[J]. Exp Ther Med，2017，14（6）：5445-5451.

[16] XU HY，CHEN ZW，WU YM. Antitumor activity of total paeony glycoside against human chronic myelocytic leukemia K562 cell lines in vitro and in vivo[J]. Med Oncol，2012，29（2）：1137-1147.

[17] ZHANG ZH，XIE DD，XU S，et al. Total glucosides of paeony inhibits lipopolysaccharide-induced proliferation，migration and invasion in androgen insensitive prostate cancer cells[J]. PLoS One，2017. DOI：10.1371/journal.pone.0182584.

[18] 王亚珍，吕品田，王凤红，等.赤芍总苷对人黑色素瘤A375细胞迁移及侵袭活性的影响[J].广东医学，2012，33（3）：318-320.

[19] WANG ZF，MA DG，WANG L，et al. Paeoniflorin inhibits migration-and invasion-promoting capacities of gastric cancer associated fibroblasts[J]. Chin J Integr Med，2018.DOI：10.1007/s11655-018-2985-3.

[20] LIU X，YUN F，SHI L，et al. Roles of signaling pathways in the epithelial-mesenchymal transition in cancer[J]. Asi- an Pac J Cancer Prev，2015，16（15）：6201-6206.

[21] ZHOU Z，WANG S，SONG C，et al. Paeoniflorin prevents hypoxia-induced epithelial-mesenchymal transition in human  breast cancer cells[J]. Onco Targets Ther，2016. DOI：10.2147/OTT.S102422.

[22] ZHANG JW，LI LX，WU WZ，et al. Anti-tumor effects of paeoniflorin on epithelial-to-mesenchymal transition in human colorectal cancer cells[J]. Med Sci Monit，2018. DOI：10.12659/MSM.912227.

[23] 许惠玉，徐广友，陈志伟，等.赤芍总苷诱导肿瘤细胞凋亡机制的研究[J].中医药学刊，2005，23（10）：1798-1800.

[24] HUNG JY，YANG CJ，TSAI YM，et al. Antiproliferative activity of paeoniflorin is through cell cycle arrest and the Fas/Fas ligand-mediated apoptotic pathway in human non-small cell lung cancer A549 cells[J]. Clin Exp Pharmacol Physiol，2008，35（2）：141-147.

[25] ZHANG L，ZHANG S. Modulating Bcl-2 family proteins and caspase-3 in induction of apoptosis by paeoniflorin in human cervical cancer cells[J]. Phytother Res，2011，25（10）：1551-1557.

[26] NIE XH，OU-YANG J，XING Y，et al. Paeoniflorin inhibits human glioma cells via STAT3 degradation by the ubiquitin-proteasome pathway[J]. Drug Des Devel Ther，2015.DOI：org/10.214/DDDT.S93912.

[27] YANG N，CUI H，HAN F，et al. Paeoniflorin inhibits human pancreatic cancer cell apoptosis via suppression of MMP-9 and ERK signaling[J]. Oncol Lett，2016，12（2）：1471-1476.

[28] LI Y，GONG L，QI R，et al. Paeoniflorin suppresses pancreatic cancer cell growth by upregulating HTRA3 expression[J]. Drug Des Devel Ther，2017. DOI：10.2147/DDDT.S134518.

[29] 许惠玉，陈志伟，王继峰，等.赤芍总苷对HepA肝癌小鼠肿瘤细胞凋亡的影响[J].中草药，2007，39（9）：1364- 1367.

[30] 王亚珍，吕品田，王凤红，等.赤芍总苷对人黑色素瘤细胞株凋亡诱导的作用机制[J].中国老年学杂志，2011，31（23）：4606-4608.

[31] 华东，吴明媛，于晓红，等.赤芍总苷对荷瘤鼠细胞免疫功能的影响[J].中医药学报，2004，32（1）：47-48.

[32] 于晓红，兰海滨，许惠玉.赤芍总苷对荷瘤鼠细胞因子分泌的调节及对bcl-2、p16表达的影响[J].天津中医药，2009，26（4）：332-334.

[33] 许惠玉，华东，于晓红，等.赤芍总苷对荷瘤鼠体内IL-10、IL-12、TGF-β1分泌及细胞免疫功能的影响[J].齐齐哈尔医学院学报，2009，30（22）：2737-2739.

[34] FANG S，ZHU W，ZHANG Y，et al. Paeoniflorin modulates multidrug resistance of a human gastric cancer cell line via the inhibition of NF-kappaB activation[J]. Mol Med Rep，2012，5（2）：351-356.

[35] 陈仪坤，樊荣，黄梅.赤芍总苷对非小细胞肺癌模型大鼠耐药基因表达影响[J].中国临床药理学杂志，2015，31（18）：1852-1854.

[36] 王亚珍，吕品田，王凤红，等.赤芍总苷逆转黑色素瘤细胞株多药耐药的效果及机制研究[J].中国全科医学，2012，15（3）：328-330.

[37] 张立广，王军，胡潺潺，等.赤芍总苷对肺癌模型大鼠抑癌相关基因表达的影响[J].中国药房，2016，27（16）：2218- 2221.

[38] 郑振茹，王亚珍，吕品田，等.赤芍总苷对人黑色素瘤细胞A375血管生成因子VEGF和Ang-2的影响[J].医学动物防制，2011，27（12）：1095-1097.

[39] 杨玉，王帅，孟宪生，等.赤芍总苷对人肝癌SMMC-7721细胞迁移的影响及作用机制探讨[J].中国实验方剂学杂志，2015，21（6）：108-112.

[40] HAO J，YANG X，DING XL，et al. Paeoniflorin potentiates the inhibitory effects of erlotinib in pancreatic cancer cell lines by reducing ErbB3 phosphorylation[J]. Sci Rep，2016. DOI：10.1038/srep32809.

[41] WU Q，CHEN GL，LI YJ，et al. Paeoniflorin inhibits macrophage-mediated lung cancer metastasis[J]. Chin J Nat Med，2015，13（12）：925-932.

（收稿日期：2019-07-17 修回日期：2020-01-18）

（編辑：孙 冰）