子痫前期与母体的远期疾病

贾艳菊，崔洪艳，丰华，陈叙

子痫前期是妊娠期特有并发症，妊娠引发高血压及蛋白尿，且常发生在并没有疾病史的妇女中，母体健康在妊娠期间受到威胁，其临床表现多样化，包括子痫、肝肾功能损害、肺水肿和神经系统异常等严重表现，但通常在产后完全恢复。导致母体发生这种进展迅速而短暂疾病的关键是子宫螺旋动脉重铸障碍，引起胎盘缺血缺氧，释放多种胎盘因子，随妊娠进展，胎盘因子在母血循环中逐渐增加，促进系统性炎症反应激活，导致血管内皮损伤及功能失调。妊娠妇女对子痫前期的易感性由已存在的母体内皮系统、健康的代谢能力和胎盘产生的内皮系统毒性因子浓度3方面的平衡构成，故罹患子痫前期的妇女以后发生心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）、肾脏疾病、代谢性疾病及血栓栓塞等疾病的风险增加，可能与子痫前期所引发的机体变化有关，或是母体在妊娠期短暂地暴露了远期未知疾病的亚临床易感性。现对近年来子痫前期与母体远期疾病的研究进展进行综述。

1 子痫前期与远期CVD

子痫前期妇女远期罹患CVD的风险明显增加。Wu等[1]纳入了17项研究系统地评估和量化子痫前期与未来罹患CVD风险之间的关系，共包括258 275例子痫前期患者和4 006 431例无子痫前期妊娠妇女，随访至产后39.4年，发现有子痫前期病史的妇女发生心力衰竭的风险增加至无子痫前期妇女的4.19 倍（RR=4.19，95%CI：2.09～8.38），冠心病的风险增加至 2.5 倍（RR=2.50，95%CI：1.43～4.37），中风的风险增加至 1.81 倍（RR=1.81，95%CI：1.29～2.55），因CVD死亡的风险增加至2.21倍（RR=2.21，95%CI：1.83～2.66）。分娩后1年内发生冠心病及中风的风险最高，分娩后1～10年发生心力衰竭的风险最高。

子痫前期的严重程度与远期发生CVD的风险亦相关。Auger等[2]对100万名加拿大妇女进行了25年随访的纵向队列研究发现，与正常分娩2次及以上人群相比，复发性子痫前期患者心脏病的发病风险增加至 3.9 倍（HR=3.9，95%CI：3.6～4.2），仅有 1次子痫前期史者发病风险仅增至2.3倍（HR=2.3，95%CI：2.2～2.4）。Theilen 等[3]发现复发性子痫前期的妇女死于缺血性心脏病和中风的风险均高于单次子痫前期的妇女（aHR 3.30 vs.2.08，P＜0.05；aHR 5.10 vs.1.86，P＜0.01）。早发型子痫前期的妇女死于CVD 的风险增加至 9.54倍（HR=9.54，95%CI：4.50～20.26），而晚发型的妇女死于CVD的风险仅增加至2.08 倍（HR=2.08，95%CI：1.26～3.44）[4]。合并早产或小于胎龄儿（small for gestational age infant，SGA）的子痫前期妇女CVD发病风险进一步增加。2017年挪威一项平均随访17.2年的研究发现，子痫前期的妇女发生严重CVD的风险增加至2.17倍（HR=2.17，95%CI：1.75～2.69），如果合并早产或 SGA 时发生严重CVD的风险则进一步增加至4.18倍（HR=4.18，95%CI：3.37～5.18），并且子痫前期合并早产的妇女死于CVD的风险增加至2.64倍（HR=2.64，95%CI：1.18～5.91)，子痫前期合并 SGA 的妇女死于CVD的风险增加至3.97倍（HR=3.97，95%CI：2.41～6.54）[5]。

从另一个角度来讲，妇女妊娠前代谢及内皮系统的健康状况在一定程度上不仅与子痫前期易感性有关，也揭示了未来患CVD的风险。妊娠前患有代谢综合征的妇女发生子痫前期的患病率高于妊娠前无代谢综合征的妇女（7.3%vs.3.0%），发生子痫前期的风险增加至 1.48 倍（OR=1.48，95%CI：1.26～1.74）[6]。Quan 等[7]对 558 例子痫前期患者和 435 例正常妊娠妇女进行危险因素分析，如妊娠期体质量指数（BMI）＞24 kg/m2，子痫前期发病风险增加至5.412倍（OR=5.412，95%CI：1.169～9.447），有高血压病史者增加至 7.487 倍（OR=7.487，95%CI：2.541～11.247），有糖尿病病史者增加至4.568倍（OR=4.568，95%CI：2.451～15.264），年龄＞35岁者增加至 6.321倍（OR=6.321，95%CI：3.142～20.342），故发生子痫前期的高危因素亦是妊娠前即存在的CVD风险因素，与血压正常的妊娠妇女相比，在发展为子痫前期前貌似“健康”的妇女中已经存在亚临床CVD危险因素，如代谢综合征、肥胖、慢性高血压、糖尿病等，故妊娠可以起到“压力测试”的作用，是CVD的早期预警，子痫前期患者在妊娠期短暂的暴露了母体对CVD的易感性。

故子痫前期与远期CVD的发生存在许多相互交叉影响及共同的危险因素，美国心脏病协会及国际妊娠期高血压研究学会已明确提出子痫前期为CVD的危险因素[8-9]，且与子痫前期严重程度相关，应提高对危险因素的认识并给予重视，分层管理，从而在疾病的前瞻性、自然病程和预后方面可以向患者提供更多的信息及教育，产后提供预防性咨询，对可控制的CVD风险因素进行严格的筛查和管理。

2 子痫前期和远期肾脏疾病

子痫前期导致的血管内皮损伤及血浆内皮素升高在妊娠期间可影响肾功能[10]，患者可出现严重的肾小球内皮功能障碍，足细胞相关蛋白表达改变，甚至可能出现足细胞损伤和丢失。除了大量蛋白尿外，患有子痫前期的妇女可发展为肾小球滤过功能障碍，严重时可发展为肾衰竭[11]。那么子痫前期妊娠期肾脏病变与患者远期肾脏疾病相关吗？子痫前期患者在分娩后数年内由于肾损伤而致急性肾功能不全的阈值降低，增加了后期慢性肾脏疾病的易感性。McDonald等[12]纳入了来自7项队列研究的数据进行荟萃分析，证实了子痫前期与蛋白尿之间的长期联系，平均在产后7.1年，31%曾患子痫前期的妇女会出现微量白蛋白尿，而正常妊娠的妇女只有7%出现该症状。Kristensen等[13]对100多万名妇女平均随访18.6年，发现有子痫前期病史的妇女发展为慢性肾脏疾病的风险增加，其中有早期早产（妊娠＜34周）子痫前期病史的妇女患病风险增加至3.93倍（HR=3.93，95%CI：2.90～5.33），有晚期早产（妊娠 34～37周）子痫前期病史的妇女患病风险增加至2.81倍（HR=2.81，95%CI：2.13～3.71），妊娠 37 周后发生子痫前期的妇女患慢性肾脏疾病的风险增加至2.27倍（HR=2.27，95%CI：2.02～2.55）；该研究进一步对有子痫前期病史妇女自分娩后至发生慢性肾脏疾病和蛋白尿的时间进行分层分析，发现与无子痫前期病史妇女相比，有子痫前期病史妇女在分娩后5年及以上发生慢性肾脏疾病和蛋白尿的风险增加至2.06倍（HR=2.06，95%CI：1.69 ～2.50） 和 1.50 倍 （HR=1.50，95%CI：1.19～1.88），而在分娩后 5 年内发生慢性肾脏疾病和蛋白尿的风险更高，分别增加至6.11倍（HR=6.11，95%CI：3.84～9.72）和 4.77 倍（HR=4.77，95%CI：3.88～5.86）。在挪威进行的一项回顾性队列研究纳入了570 433名妇女，平均随访17年，研究显示在妊娠1次及以上的妇女中，首次妊娠即发生子痫前期者远期患终末期肾病（end stage renal disease，ESRD） 的风险增加到 4.7 倍（RR=4.7，95%CI：3.6～6.1）；在妊娠次数2次及以上的妇女中，首次妊娠即发生子痫前期者ESRD的发生风险增加到3.2倍（RR=3.2，95%CI：2.2～4.9），第 2 次妊娠发生子痫前期者ESRD的发生风险增加到6.7倍（RR=6.7，95%CI：4.3～10.6）；在妊娠次数3次及以上的妇女中，仅有1次子痫前期病史者ESRD的发生风险增加到6.3倍（RR=6.3，95%CI：4.1～9.9），有 2～3 次子痫前期病史者患病风险可上升到15.5倍（RR=15.5，95%CI：7.8～30.8）[14]。

因此，有子痫前期病史的妇女远期罹患肾脏疾病的风险增加，且与子痫前期发生的时间及次数均有较强的相关性，所以应建议有子痫前期病史的妇女及时体检，以早期发现慢性肾脏疾病，从而早期干预延迟疾病进展。然而关于如何筛选肾脏疾病高风险人群，以及分娩后何时进行随访和干预最合适及有效，仍需更多研究探讨。

3 子痫前期和远期静脉血栓栓塞

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包括深静脉血栓和肺栓塞，在发达国家仍然是导致产妇死亡率和病残率的主要原因。子痫前期患者血管收缩及内皮损伤、血小板黏附与活化以及内源性抗凝血途径受损，全身炎症反应伴有凝血系统激活，导致VTE风险进一步增加[15]。Virkus等[16]于1995—2009年对近130万例妊娠及产褥期妇女进行的前瞻性队列研究发现，调整年龄因素后，子痫前期患者的VTE发生率与无子痫前期妊娠妇女相比差异无统计学意义（0.71‰vs.0.64‰），子痫前期并未增加妊娠期患 VTE 的风险（RR=1.2，95%CI：0.4～3.6）。但子痫前期患者产褥期的VTE发生率为4.94‰，产褥期患VTE的风险是无子痫前期妊娠妇女产褥期的5倍（RR=5.0，95%CI：3.1～7.8），且若子痫前期合并妊娠剧吐、感染、胎儿生长受限、死胎、出血、胎盘早剥、前置胎盘、先兆早产及未足月胎膜早破，则VTE发生率进一步增高至7.02‰，风险增加至6.4倍（RR=6.4，95%CI：4.3～9.8）。研究已证实子痫前期与产褥期VTE显著相关，那么更远期的VTE是否也与子痫前期病史有关呢？Bellamy等[17]分析了3项研究共427 693名妇女，涉及35 772例子痫前期患者和470例VTE患者，平均随访4.7年，发现子痫前期患者发生VTE的风险是非子痫前期患者的1.79倍（RR=1.79，95%CI：1.37～2.33）。Lykke 等[18]在一项队列研究中调查了70万名妇女，平均随访14.6年，发现妊娠期高血压疾病患者发生VTE的风险与血压正常的妇女相比差异无统计学意义（HR=1.03，95%CI：0.73～1.45），但子痫前期患者发生VTE的风险是血压正常妇女的 1.53 倍 （HR=1.53，95%CI：1.32～1.77），重度子痫前期患者发生VTE的风险是血压正常妇女的 1.91 倍（HR=1.91，95%CI：1.35～2.70）。

以上研究均证实子痫前期增加产褥期及远期VTE的发生风险，故对有子痫前期病史妇女应采取相应预防及治疗措施，控制并发症，避免产褥期及远期VTE的发生。

4 子痫前期与远期代谢综合征、糖尿病

代谢综合征是指人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱的病理状态，是导致糖尿病、心脑血管疾病的危险因素。子痫前期患者发生的代谢综合征与子痫前期炎症反应过度激活、胰岛素抵抗增加及内皮细胞功能障碍有关[19]。2015年Hooijschuur等[20]对729例子痫前期、113例SGA以及461例子痫前期合并SGA的妊娠妇女进行队列研究，观察时间为产后至少4个月，发现7.5%SGA妊娠妇女存在代谢综合征，15.6%子痫前期患者存在代谢综合征，同时存在2种并发症的妊娠妇女高达19.8%均存在代谢综合征。Hooijschuur等[21]为进一步研究不同子痫前期表型与产后代谢综合征之间的关系，再次对1996—2010年1 102例子痫前期患者进行了队列研究，观察时间为产后至少6个月，发现合并SGA的早发型子痫前期患者代谢综合征患病率是未合并SGA的早发型子痫前期患者的2.01倍（OR=2.01，95%CI：1.34～3.03），是合并SGA 的晚发型子痫前期的 5.85 倍（OR=5.85，95%CI：2.61～13.10），提示早发型子痫前期合并SGA患者与产后发生代谢综合征显著相关。2019年Heidema等[22]为分析子痫前期患者远期代谢综合征危险因素的发生率，对107例子痫前期患者在产后3～30个月及24～65个月分别进行2次随访评估，发现在第1次随访时仅9%患有代谢综合征，在第2次随访时代谢综合征发生率虽增至13%，但差异无统计学意义（P=0.21）。妊娠后的第一年，约10%有子痫前期病史的妇女发生代谢综合征，其中肥胖者胰岛素抵抗和高血压的发生率都很高（42%和23%）。故子痫前期患者，尤其是合并SGA的早发型子痫前期及肥胖患者，在产后1年内应进行早期筛查以便及时发现代谢综合征，及早调整生活方式，减少母体远期疾病的发生。

Feig等[23]的研究纳入了1994—2008年于加拿大安大略省医院分娩的1 010 068名15～50岁女性，从产后180 d随访至产后16年（平均随访8.5年），研究显示妊娠期糖尿病患者远期罹患糖尿病的风险增加至 12.77 倍（HR=12.77，95%CI：12.44～13.10），妊娠期糖尿病合并子痫前期患者远期罹患糖尿病的风险进一步增加至 15.75 倍（HR=15.57，95%CI：14.52～17.07），即使在没有妊娠期糖尿病的情况下，子痫前期患者远期罹患糖尿病的风险也会增加至2.08倍（HR=2.08，95%CI：1.97～2.19）。2016 年 Wu 等[24]对子痫前期病史与远期糖尿病的关系进行系统性回顾和Meta分析，共纳入超过280万妇女，其中72 860例妇女曾患有子痫前期，这些妇女远期患糖尿病的风险增加至 2.37 倍（RR=2.37，95%CI：1.89～2.97）。调整BMI或妊娠期糖尿病因素后，子痫前期仍与远期患糖尿病的风险增加相关（RR=2.38，95%CI：1.74～3.24；RR=2.36，95%CI：1.94～2.88）。该研究还发现子痫前期患者分娩后1年内患糖尿病的风险增加（RR=1.97，95%CI：1.35～2.87），并持续到产后 10 年以上（RR=1.95，95%CI：1.28～2.97）。总之，有子痫前期病史的妇女远期罹患糖尿病的风险增加2倍左右，需要对这部分人群及早制定糖尿病筛查方案，进行详细评估、筛查，及时采取预防措施。

5 子痫前期和远期甲状腺疾病

Levine等[25]对7 121名挪威妇女平均随访至分娩后21.8年，证实有子痫前期病史的初产妇血清促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormon，TSH）＞3.5 mIU/L的发生率较既往无子痫前期病史的初产妇增加至 1.7 倍（OR=1.7，95%CI：1.1～2.5）；若甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）阴性，子痫前期与远期甲状腺功能减退的相关性略强于 TPOAb阳性妇女（OR=2.6，95%CI：1.3～5.0 vs.OR=1.8，95%CI：1.0～3.1）；有 2 次子痫前期病史且TPOAb阴性的妇女，子痫前期与甲状腺功能减退的相关性更强（OR=5.8，95%CI：1.3～25.5）。此后Männistö等[26]在芬兰北部也进行了前瞻性队列研究来探讨子痫前期对远期甲状腺功能减退的影响，该研究对955例子痫前期及13 531例血压正常的妇女随访20～40年，发现子痫前期患者远期甲状腺功能减退的发生率高于血压正常的妇女（4.0%vs.3.5%），但风险增加并不显著（aHR=1.13，95%CI：0.80～1.59）。进一步分层研究发现初产妇晚发型子痫前期与远期甲状腺功能减退间存在显著相关性，风险增加至 1.82 倍（95%CI：1.04～3.19），但早发型或复发性子痫前期与甲状腺功能减退并无相关性。

故有子痫前期病史的初产妇远期TSH水平升高及合并甲状腺功能减退的风险更高，在对患有子痫前期病史的初产妇后续随访中尤其要注意有无甲状腺功能减退，以早期发现及早期使用甲状腺素替代疗法治疗，这可以显著降低相关疾病发病率，提高生活质量。此外，未经治疗的甲状腺功能减退症还可能是CVD的一个可改变的危险因素[27]，所以甲状腺功能减退的及时治疗还可以预防子痫前期病史妇女的早期CVD。但具体的随访计划仍需更多的研究来确定，且有关早发型及复发性子痫前期与远期甲状腺功能减退的相关性尚待进一步研究证实。

6 子痫前期与远期认知障碍

认知障碍对身体、情感健康和社会、生活质量均可产生负面影响，2013年Postma等[28]为探讨子痫前期后妇女认知、心理社会问题以及生活质量开展一项大样本研究，纳入妊娠期高血压疾病患者966例（观察组，包括子痫前期/HELLP综合征患者924例、妊娠期高血压患者42例）及正常妊娠妇女342例（对照组）。在分娩后4～5年，采用通用的CFQ（cognitive failures questionnaire）认知检测问卷对其进行测试，若得分≥10分，表明社交能力较差。结果发现观察组得分≥10分者所占比例高于对照组（40%vs.21%）。2014年Postma等[29]对46例子痫患者、51例子痫前期患者和48例正常妊娠妇女进行认知功能（包括视觉感知、运动功能、工作记忆、长期记忆、注意力和执行能力）测试，结果显示平均在妊娠后7年52%的子痫前期患者和69%的子痫患者发生认知功能障碍，而正常妊娠妇女的发生率仅为17%（P＜0.01）。2017 年 Fields等[30]对有子痫前期病史妇女（40例）和正常妊娠妇女（40例）分娩后35～40年（2组间妇女的年龄及妊娠时的年龄比较差异均无统计学意义）进行研究，发现有子痫前期病史妇女的轻度认知障碍或痴呆的发生率增高（20%vs.8%，P=0.10），且有更多的妇女需服用治疗认知障碍的药物（73%vs.40%，P=0.003）。上述研究均表明，有子痫前期病史的妇女远期认知障碍发生率增高。

为探寻原因，Aukes等[31]进行了一项回顾性队列研究，应用头颅磁共振成像（MRI）监测有子痫前期病史妇女分娩后（5.1±3.7）年的脑白质病变（cerebral whitematterlesions，WMLs）发病率，并通过测算 WMLs的体积指标判定病情的严重性，结果显示这部分人群WMLs的发病率及病情的严重性均显著高于无子痫前期病史经产妇[37%vs.21%，P=0.04；WMLs的总容积 0.11（0～2.34）mL vs.0.015（0～0.13）mL，P=0.02]，产后仍存在高血压（β=1.34，P=0.02）及妊娠37周前终止妊娠的早发型子痫前期（β=1.73，P=0.01）是发生WMLs的独立危险因素。WMLs破坏了微血管或大血管血流的完整性，继而通过直接或间接的方式破坏大脑白质通路，最终引起大脑结构及功能的变化。因此应关注子痫前期病史的妇女远期认知功能的改变，及时发现这些妇女出现的执行和情感障碍等问题，给予适当的建议、心理和认知行为治疗及随访，必要时需行头颅MRI检测以便及时发现WMLs，及早制定有效的治疗方案。

7 子痫前期和远期癌症

由于研究人群、地域及随访时间不同，子痫前期是否与远期癌症相关目前尚无定论。子痫前期可导致永久性的内皮、动脉改变及存在免疫反应过度激活，可能对远期癌症的发生风险产生影响。以色列的“耶路撒冷围生期研究”对37 033名妇女进行随访，其中子痫前期患者1 070例，非子痫前期妇女35 963例，子痫前期患者远期癌症（包括胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌和肺癌或喉癌）的发生率均有所增加，平均风险增加至 1.27 倍（HR=1.27，95%CI：1.03～1.57）[32]。但随后的研究却发现子痫前期既不会增加妇女远期癌症的发生风险，但也不会起到保护作用。例如Bellamy等[17]分析了198 252例有子痫前期病史的妇女随访17年的数据资料，并未发现任何癌症的风险增加。Walfisch等[33]对近10余万名妇女随访10余年，同样也发现子痫前期并未增加任何癌症的发生风险。Wright等[34]还单独研究了乳腺癌与子痫前期的关系，共纳入106 628例妇女，其中有子痫前期病史者12 136例，平均随访7.8年，发现有子痫前期病史的妇女绝经前乳腺癌的发生风险降低（HR=0.67，95%CI：0.49～0.90），分娩后 20 年内乳腺癌的发生风险亦明显降低（HR=0.75，95%CI：0.60～0.93），但分娩20年后，其乳腺癌的发生风险与无子痫前期病史的妇女比较差异无统计学意义。总之，关于子痫前期与远期癌症发生风险的相关性，因研究人群及随访时间的差异会导致结论不统一，仍待设计良好、大样本、全球多中心的前瞻或回顾性分析以期得到明确的结论。

8 结语和展望

综上所述，大量研究证实子痫前期与远期发生CVD、肾脏疾病、VTE、代谢综合征、糖尿病、甲状腺功能减退以及认知障碍等疾病的风险增加之间存在关联，但仍需更多研究明确各种远期疾病具体的筛查启动时机及方案。子痫前期的发生可被视为是启动预防妇女远期相关疾病的预警，但产科医师对这些患者提供随访、监护和咨询的意识仍比较薄弱，这些不足应通过针对性的宣教及完善当前的指南而得到完善。建议各产科单位应结合当地情况，制定明确的子痫前期产后管理方案，在住院期间就应告知患者远期风险以引起重视，对所有子痫前期妇女都进行随访，长期监测，联合一级社区卫生机构对这些妇女进行相关疾病风险教育，让她们意识到远期疾病的高风险及危害，并为这些妇女及时提供建议及健康的生活方式咨询服务，进行一级预防，早期确定并实施有效的策略，以减少疾病危险因素，如改变生活方式、合理饮食、锻炼、控制体质量以及监测血压、血脂和甲状腺功能等，对降低母体患病率及死亡率是至关重要的。尤其对于早发型、复发性、合并早产及SGA的子痫前期患者，应尽早进行心血管检查及定期监测各项相关指标，以便及时干预，改善远期健康。