泌尿系结石合并感染的病原菌分布及耐药性研究进展▲

潜 力综述 李 伟审校

(广西壮族自治区人民医院 1 药学部，2 泌尿外科，南宁市 530021)

【提要】 泌尿系结石和感染互为因果、互相促进。充分了解病原菌种类及其药敏结果对于泌尿系感染的治疗具有较强的指导意义。泌尿系结石合并感染的主要病原菌为大肠埃希菌，粪肠球菌和表皮葡萄球菌也是较为常见的病原菌。亚胺培南、哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦以及阿米卡星为敏感性较高的药物。国内泌尿系结石并感染的病原菌分布各地有所差异，药物敏感性也有差异，应根据具体培养结果选用药物。

泌尿系结石为泌尿系统常见疾病，结石会发生在肾脏、输尿管、膀胱和尿道的任何部位，其中以肾结石和输尿管结石最为常见。我国为泌尿系结石高发区，随着人们生活水平的提高和饮食结构的变化，泌尿系结石的发病率呈逐渐上升趋势。因地区和人群的不同，泌尿系结石发病率为2%～20%，新发患者为150～200/10万[1-2]。泌尿系结石常常合并有尿路感染，了解尿液中病原菌的分布及其耐药性，对于控制感染、预防结石复发以及合理使用抗生素具有十分重要的意义。

1 泌尿系结石与感染的关系

尿路结石形成的机制包括尿流动力学改变、尿路上皮损伤、尿液过饱和、尿中结晶抑制因子含量降低等，但其具体的形成机制尚未得到完满的解释[3]。总的来说，泌尿系结石使尿液淤滞而易并发感染，而结石作为异物致使病菌的侵入和繁殖。此外，感染可加速结石的形成和肾实质损害，结石又引起尿路梗阻而易并发感染。另外，细菌分解尿素产生氨，使尿液碱化、磷酸盐沉淀而导致结石迅速增大。如此恶性循环，最终引起上尿路积水，加速肾功能减退或丧失[4]。细菌可能通过以下方式和机制参与尿路结石的发生发展。(1)细菌充当结石核心：非感染性结石的形成源于肾小管上皮细胞或者基底膜的固定结晶体[5]；而感染性结石则是源自尿液中的细菌，以纳米细菌为代表， 直径80～500 nm的纳米细菌，具有独特的矿化能力，可通过合成碳酸磷灰石而作为病灶核心诱发尿石形成[6-7]。(2)细菌分解尿素诱导结石形成和复发：解脲支原体产生的尿素酶可诱导尿液中磷酸镁盐和磷酸钙盐形成结晶，致尿路结石形成[8]。此外，产尿素酶细菌通过水解尿素导致尿pH值升高，在尿液碱化的条件下尿液内的磷酸镁胺和碳酸磷灰石处于相对过饱和状态，容易析出结晶，增加感染性结石形成的概率[9]。(3)细菌降低结石抑制因子的浓度：柠檬酸盐是一种结石抑制因子，尿液内的大肠杆菌可以把柠檬酸盐作为额外的碳源，从而降低尿柠檬酸盐的浓度[9]。(4)细菌的生物矿化作用：纳米细菌在pH 7.4和生理性钙磷浓度下能形成坚硬的矿化外壳，覆盖于菌体周围，同时还可以通过损伤肾小管上皮细胞而诱导肾小管内产生含钙结晶，促进肾结石的产生[10]。

2 泌尿系结石并感染的病原菌分布及耐药性分析

随着腔镜技术的进步，绝大部分泌尿系结石可通过经皮肾镜或输尿管镜等微创手术达到满意的治疗效果。但由于手术过程中肾盂内压增高以及肾脏小血管和淋巴管开放等因素，导致细菌入血，引起严重的围术期感染，严重者可导致患者死亡。研究显示[11]，术前肾盂尿培养阳性与经皮肾镜取石术围术期感染有密切的关系，对术后全身炎症反应综合征有较好的预测作用,根据培养结果使用抗生素可以有效控制感染。因此，了解泌尿系结石合并感染的病原菌分布及耐药性对于围术期感染的治疗具有十分重要的意义。受抗菌药物使用情况和地区差异的影响，不同地区的结石患者的尿液细菌感染分布及药物敏感性也有一定的差异。

北京长庚医院的研究显示[12]，泌尿系结石患者尿液培养阳性前五位的菌株分别为大肠埃希菌(35.3%)、粪肠球菌(17.1%)、奇异变形杆菌(8.8%)、肺炎克雷伯菌(8.3%)和铜绿假单胞菌(7.3%)。对革兰氏阴性菌敏感性最高的药物为亚胺培南和阿米卡星，其次是哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦；对革兰氏阳性菌敏感性药物依次为替加环素、万古霉素、利奈唑胺。研究显示[13-14]，原发性感染菌株以表皮葡萄球菌(51.9%)和大肠杆菌(48.1%)为主。贵州的研究团队[15]在对618例结石并感染的患者尿液中分离出568株病原菌，排名依次为大肠埃希菌266株(46.8%)、粪肠球菌64株(11.3%)、肺炎克雷伯菌35株(6.2%)、屎肠球菌25株(4.4%)、鲍曼不动杆菌22株(3.9%)。药敏结果显示：大肠埃希菌对美洛培南、亚胺培南、阿米卡星、哌拉西林/他唑巴坦、阿莫西林/克拉维酸的耐药率较低，分别为0.4%、1.1%、2.3%、7.5%、18.4%，肺炎克雷伯菌的耐药情况与大肠埃希菌相似；粪肠球菌对利奈唑胺、万古霉素、呋喃妥因、氨苄西林耐药率较低，耐药率分别为0.0%、1.6%、15.6%、18.8%。安徽铜陵地区泌尿系结石并感染的病原菌主要为大肠杆菌(55.3%)、粪肠球菌(10.5%)、真菌(2.6%)。大肠埃希菌对头孢类和喹诺酮类敏感性很低，对哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南敏感性较高，敏感率分别为70%和100%[16]。西藏地区的研究显示：464份尿液中培养出细菌140株，阳性率30.17%，其中革兰氏阴性菌111株占79.29%，以大肠埃希菌89 株(63.57%)最常见；革兰氏阳性菌29株占20.71%，以粪肠球菌7 株(5.00%)最常见。药敏结果显示：大肠埃希菌对亚胺培南、万古霉素、哌拉西林/他唑巴坦、阿莫西林/ 克拉维酸的耐药率较低，分别为0%、0%、3.37%、15.73%。肺炎克雷伯菌的药物敏感情况与大肠埃希菌基本一致。粪肠球菌对利福平、替考拉宁、万古霉素和氨苄西林的耐药率较低，耐药率分别为0%、0%、0%、14.29%，对红霉素、庆大霉素、左氧氟沙星等耐药率高(>70%)[17]。我国“两广”地区结石发病率居国内前列。本研究团队分析了215例来自广西的肾结石并尿路感染患者的病原菌分布，依次为大肠埃希菌(58.7%)、铜绿假单孢菌(10.9%)和粪肠球菌(8.7%)；最常见的大肠埃希菌对阿米卡星等氨基糖苷类抗生素的敏感率较高(77.8%)，对临床常用的头孢哌酮等头孢类抗生素的耐药率较高(62.9%)，对左氧氟沙星的耐药率为44.4%。亚胺培南对绝大多数细菌有较高的抗菌活性，值得警惕的是本组分离出的1株鲍曼不动杆菌，对包括亚胺培南在内的所有抗生素均耐药[18]。而广东地区结石患者尿培养分离出的大肠埃希菌对头孢美唑、头孢替坦、丁胺卡那霉素、替加环素、哌拉西林/他唑巴坦以及碳青霉烯类药物的敏感性高于90%；对氨苄西林、头孢唑啉、头孢噻肟、头孢曲松、左氧氟沙星、环丙沙星的敏感性低于40%[19]。

支原体是介于细菌和病毒之间的微生物，分为解脲支原体和人型支原体，常常引起尿道炎、前列腺炎和宫颈炎等泌尿生殖系统感染。同时，支原体也是感染性尿石形成的重要病原体。有研究显示[20]，感染性结石的支原体培养阳性率为23.9%，对强力霉素高度敏感，其次为四环素，对红霉素、阿奇霉素、克拉霉素的耐药率分别为57.9%、52.8%、58.8%。尤其值得关注的是，与初发结石患者相比，复发性结石患者的尿道支原体感染率显著增高，接受抗支原体治疗后，结石复发率显著降低，提示复发性结石可能与支原体感染有关。因此，对于合并支原体感染的结石患者，积极治疗支原体感染可能会更有效地降低结石复发[8，21]。

3 结语与展望

泌尿系结石和感染互为因果，互相促进。充分了解病原菌种类及其药敏结果对于泌尿系感染的治疗具有较强的指导意义。本文通过综合分析国内不同地区泌尿系结石并感染的病原菌分布和耐药性发现，大肠埃希菌是主要的病原菌，占所有病原菌的35.3%～63.5%，粪肠球菌和表皮葡萄球菌也是较常见的病原菌。哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦以及阿米卡星为敏感性较高的药物，可作为一线药物选择使用；亚胺培南等碳青霉烯类抗菌活性较高，可作为治疗严重泌尿系感染和脓毒血症的首选药物。而常用的三代头孢类和喹诺酮类药物的耐药性较高，在抗感染治疗效果不佳时应考虑其耐药的可能，究其原因，可能与病原菌的变异和长期不合理使用抗生素有关。医生在进行临床决策时，应结合患者个体差异，综合考虑，规范用药。