环磷酰胺在重症腹型过敏性紫癜治疗中的临床效果观察

何逾祥 朱伟雪

过敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura,HSP)是儿童时期最常见的血管炎之一,以非血小板减少性紫癜、关节炎或关节痛、腹痛、胃肠道出血及肾炎为主要临床表现,其发病机制是由于辅助性T 淋巴细胞及B 淋巴细胞活性增强,产生大量免疫球蛋白A(IgA)免疫复合物,沉积在全身小血管壁而致血管炎。本病多发生于学龄前儿童,研究表明约90%的过敏性紫癜患儿年龄＜10 岁,平均发病年龄为6 岁［1］。本病虽为特征性自限性疾病,但临床上常遇到严重腹痛伴(或不伴)消化道出血、肾脏损害明显的病例,尤其是前者,通常定义为重症腹型过敏性紫癜,大多在疾病早期出现,且进展较快,给患儿带来很大的痛苦,因此积极而又合理的治疗很有必要。本研究选取2018 年9 月～2019 年2 月本院儿科病房的157 例5～11 岁伴有反复肚痛及下消化道出血的过敏性紫癜患儿,对照观察环磷酰胺在其治疗中的临床应用价值,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018 年9 月～2019 年2 月在本院儿科住院的157 例重症腹型过敏性紫癜患儿作为研究对象,患儿年龄5～11 岁,采用强的松大剂量［1.5～2mg/(kg·d)］抗炎治疗48 h 腹部疼痛评分仍≥4 分［＜8 岁应用特殊患者疼痛评估量表(FLACC),≥8 岁应用数字分级法(NRS)］,经甲强龙和丙种球蛋白冲击治疗观察72 h 仍有腹痛症状伴下消化道出血,其诊断符合《诸福棠实用儿科学》(第八版)诊断标准［1］,且既往史中无消化性溃疡或其他反复性腹痛或(和)便血的病史。将患儿随机分为对照组(86 例)和观察组(71 例)。两组患儿一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。见表1。研究经医院伦理委员会批准。

表1 两组患儿一般资料比较(n,±s)

表1 两组患儿一般资料比较(n,±s)

注：与对照组比较,aP＞0.05

1.2 方法 两组患儿均应用静脉注射用丙种球蛋白［1 g/(kg·d),连用2 d］冲击联合甲强龙［15 mg/(kg·d)冲击,最大剂量＜1 g/d,连用3 d］后大剂量强的松［1.5～2.0 mg/(kg·d)］序贯治疗。观察组在冲击治疗72 h 后加用环磷酰胺8～12 mg/(kg·d)治疗,单用1 d。对照组给予甲强龙加量至5 mg/(kg·d),连用3 d,后继续用强的松1.5～2.0 mg/(kg·d)。如病情(腹痛、大便性状、食欲、精神反应等)每天均比前1 d 好转,则两组均以每3 天减1/4 量的速度减少糖皮质激素用量,否则维持当前剂量治疗2 d 再评估病情；减量至0.25 mg/(kg·d)时,如消化道症状无反复,则治疗3 d 后撤药。

1.3 观察指标及判定标准 比较两组患儿消化道出血止血时间［尽可能每天复查大便常规,以连续2 次大便红细胞均为0个/HP为止血标准,予以环磷酰胺或甲强龙加量至5 mg/(kg·d)至第1 次无红细胞粪便排出的时间计算］、腹痛消失时间［从予以环磷酰胺或甲强龙加量至5mg/(kg·d)计算］及激素减量平均速度［从环磷酰胺或甲强龙加量至5 mg/(kg·d)3 d 后算起］。

1.4 统计学方法 采用SPSS18.0 统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

观察组患儿消化道出血止血时间、腹痛消失时间均短于对照组,激素减量平均速度高于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组患儿消化道出血止血时间、腹痛消失时间及激素减量平均速度比较(±s)

表2 两组患儿消化道出血止血时间、腹痛消失时间及激素减量平均速度比较(±s)

注：与对照组比较,aP＜0.05

3 讨论

过敏性紫癜虽被命名为“过敏性”,其实质是一种IgA介导的免疫复合物病。IgA1、补体C3和纤维蛋白形成免疫复合物在皮肤、胃肠道以及肾小球毛细血管沉积,引起机体异常免疫应答,激发B 细胞克隆增殖,从而导致了以广泛的白细胞碎裂性小血管炎为基本病理变化的免疫系统疾病,在消化道黏膜上表现为胃黏膜广泛充血、水肿、糜烂,并有孤立性出血性红斑,也可伴有十二指肠黏膜改变［2］。

过敏性紫癜无特效的治疗方法,临床上有明显消化道症状或(和)关节肿痛的患儿多予以肾上腺糖皮质激素抗炎治疗,严重者应用静脉注射免疫球蛋白,严重程度在非肾病水平蛋白尿或病理Ⅱb、Ⅲa 级以上的紫癜性肾炎,改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)也建议使用糖皮质激素［3］。肾上腺糖皮质激素具有抑制免疫变态反应、降低毛细血管通透性、减轻血管炎症和组织水肿等作用［4］,静脉注射免疫球蛋白则通过封闭活化性FcγR、诱导抗独特型抗体中和自身抗体、抑制补体介导的炎性反应、抑制树突细胞(DC)成熟与分化,抑制T、B 淋巴细胞活化,诱导B 细胞等多种细胞凋亡、抑制细胞趋化反应等机制控制免疫炎症［5］,两者在临床上应用比较广泛,大多治疗效果良好,但也有部分患儿在使用甲强龙冲击和大剂量丙种球蛋白治疗后消化道症状缓解不理想或病情反复,需要在治疗中加用免疫抑制剂,而临床实践也证实一定剂量免疫抑制剂的佐治在短时间控制免疫炎症、加快糖皮质激素减量方面具有肯定的作用。

环磷酰胺是临床上较为常用的免疫抑制剂,属烷化剂类细胞毒性药物,在体内经肝酶激活后可使机体细胞停滞于S和G1 期,并可介导细胞凋亡,调节细胞过氧化所致的细胞损害,从而对机体免疫性能产生广泛而全面的影响［6］。Kaneko等［7］认为在治疗紫癜性肾炎的免疫抑制剂中环磷酰胺是最有效的。有研究表明,环磷酰胺可对异常活化的淋巴细胞以及增殖期细胞进行有效杀灭［8］,且作用时间较长,有利于糖皮质激素在治疗过程中顺利减量,减少大剂量、较大剂量糖皮质激素长时间应用对机体内分泌代谢的不良影响,在临床应用中取得了比较满意的效果。

环磷酰胺作为一种细胞毒药物,其用药禁忌和不良反应是必须重视的。8～12 mg/(kg·d)单用1 d 的用药剂量,临床上常见的不良反应为恶心、轻微呕吐,绝大多数无需特殊药物处理,可在24～48 h 内缓解,部分症状较明显,通过减少胃肠道摄入、适量增加补液、抑制胃酸分泌或加用昂丹司琼等止吐药物也可在短时间内缓解和消除其不适反应；用药期间增加补液量(增加约20 ml/kg)、嘱患儿勤排尿可有效预防其致出血性膀胱炎的风险(本研究中的病例,无一例发生)。

综上所述,在糖皮质激素和丙种球蛋白治疗重症腹型过敏性紫癜中加用环磷酰胺,有利于控制消化道出血、缓解腹痛症状,缩短糖皮质激素减量过程,值得临床推广。