中药口服汤剂联合米非司酮治疗子宫肌瘤的meta 分析＊

徐 嘉，时 珍，吴夏秋＊＊

（1.浙江中医药大学基础医学院 杭州 310053；2.浙江中医药大学附属第三医院 杭州 310053）

子宫肌瘤是一种常见的好发于女性生殖器官的良性肿瘤，估计育龄期妇女的患病率可达25%[1]。临床症状多表现为不规则阴道出血，腹部包块或压迫症状，不孕，流产，继发性贫血等，可严重影响妇女的生殖及心理健康。

子宫肌瘤的药物治疗方法常包括促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）、米非司酮、激素避孕药、氨甲环酸、非甾体类抗炎药等。但出于对手术治疗的恐慌，或为缓解西药治疗所带来的副作用，子宫肌瘤患者常寻求中药或中西药联合治疗方案。中医药在临床上常采用活血化瘀、消癓散结等药物对症治疗[2]，具有较好的缩小肌瘤体积效果。此外，患者通常被不规律出血、疼痛、月经不调等症状所困扰而求医，中药汤剂在改善上述临床症状方面均有较好效果，这也是促使患者寻求中药治疗的驱动力之一。近年来的系统综述主要以评价中成药联合西药效果为主[3-5]，研究结果提示桂枝茯苓胶囊、宫瘤清等中成药配伍米非司酮可获更明显疗效，鲜有针对中药汤剂临床效果的系统评价。因此，本研究采用Meta分析，对符合纳入标准的文献研究进行整理分析，以综合评定中药口服汤剂联合米非司酮的疗效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

纳入标准包括：①研究类型：截止至2017 年10 月发表的随机对照试验，文种限中文、英文；②研究对象：有子宫肌瘤的临床症状和体征，并通过B超，MRI诊断为子宫肌瘤的患者，年龄不限，来源于门诊或病房；③干预措施：试验组患者采用口服中药汤剂联合米非司酮，对照组仅口服米非司酮；④结局指标：主要结局指标是B超下子宫肌瘤体积、B超下子宫体积、临床总有效率、血清激素水平，次要结局指标为不良反应。

1.2 排除标准

排除标准包括：①内容非临床研究的文献；②重复检出或重复发表的文献；③翻译国外的或以摘要方式发表的文献；④测量数据可信度低的文献；⑤试验组及对照组同时或单独使用了除干预措施以外的药物或非药物进行治疗；⑥数据缺失且不能通过联系作者获得的文献。

1.3 检索策略

检索策略包括：①数据库：PubMed，web of science，维普，知网，万方；②检索式：英文检索式：(“fibroid”or“leiomyoma”or“myoma”or“myomas ”or“uterine fibroids”or“uterine leiomyomas”or“uterine myoma”or“uterine myomas”)AND(“Chinese herbal medicine”or“Chinese herbal formula or“Chinese herbal remedy”or“Chinese traditional medicine”or“plant extracts”or“herbal”or“herbal remedy”)。中文检索词包括：子宫肌瘤；中药；中西医；中医；草药；中草药；汤药；临床研究。

1.4 资料提取

由2 名评价者独立阅读文章，按照纳入排除标准筛选出予以纳入的文章并进行交叉核对，如果产生分歧则由第3 人（经验丰富的临床医生）决定是否纳入。对纳入文章进行资料提取，内容包括：样本量、诊断标准、治疗方法、结局指标等。

1.5 质量评价

2名评价者，使用Cochrane 风险偏倚评估工具，对纳入研究进行背对背质量评价，并对评价结果进行交叉核对，如对结果有异议则由第三人（经验丰富的临床医生）协助解决。

1.6 统计学方法

使用Cochrane 协作网提供的RveMan5.3软件进行分析。计数资料使用危险度（RR）及95%可信区间（95%CI）作为效应分析统计量，计量资料使用均差（MD）作为效应分析统计量。通过卡方检验分析个研究结果间的异质性，若P ≥0.1且I2≤50%,选用固定效应模型；当纳入的多个同类研究具有明显的异质性但临床上判断各组间具有一致性需要进行合并时，则选择随机效应模型。如果研究间存在明显的临床异质性，只对其进行描述性分析。

2 结果

数据库检索获得文献数量为1 536篇，其中中文文献检索到共有1 520篇，英文文献检索到共有16篇，最终纳入分析的临床随机对照试验共有13篇（图1）。

图1 文献筛选流程

2.1 纳入系统评价文献的研究特征（表1）

2.1.1 研究类型

均采用随机对照试验设计。

2.1.2 研究对象

13 个试验共1 300 例子宫肌瘤患者，治疗时间分布在2006 年2 月-2014 年9 月，均来自医院病房或门诊。4 个试验采用《中药新药临床研究指导原则》或《妇产科学》的子宫肌瘤诊断标准合并超声妇产科诊断；9 个试验采用了超声结合临床症状、体征为诊断标准。

2.2 纳入研究的试验质量

纳入的13个RCT中，8个试验只提及了随机字样，但是没有详细描述具体实施随机的方法，5 个试验釆用了计算机随机数字表法来进行随机分组；所有试验均未提供盲法的相关内容以及分配隐藏的详细描述；无试验报道随访情况。所有试验均明确交代试验组与对照组之间研究对象基线资料为均衡可比，差异无统计学意义（图2、图3）。

2.3 meta分析结果描述

2.3.1 B超下子宫肌瘤体积

共纳入11 个研究[6,7,9-15,17,18]，使用随机效应模型，结果显示中药汤剂联合米非司酮相比单用米非司酮能更有效地缩减子宫肌瘤体积[MD=-7.75，95%CI（-10.39，-5.11）]，差异有统计学意义（P＜0.001）（图4）。

表1 纳入研究的基本特征

图2 纳入文献的偏倚风险

图3 纳入研究的风险偏倚总结

2.3.2 B超下子宫体积

共纳入9 个研究[7-14,17]，采用随机效应模型分析后结果显示[MD=-17.35，95%CI（-23.24，-11.46）]，差异具有统计学意义（P＜0.01），提示中药汤剂联合米非司酮相比单用米非司酮能更有效地缩减子宫体积（图5）。

图4 中药汤剂联合米非司酮治疗子宫肌瘤B超下子宫肌瘤体积的meta分析

图5 中药汤剂联合米非司酮治疗子宫肌瘤B超下子宫体积的meta分析

2.3.3 临床总有效率

其中8篇研究[6,7,9,11,12,15-17]使用了临床总有效率对治疗效果进行评价。疗效判定标准为：①痊愈：超声检查患者的肌瘤完全消失，并且临床症状及体征消失，子宫体积恢复到正常大小；②显效：超声检查患者的肌瘤体积缩小了50%以上，并且临床症状及体征减轻或者消失；③有效：超声检查患者的肌瘤体积缩小了20%-50%，并且临床症状及体征有所改善；④无效：超声检査患者的肌瘤体积缩小＜20%，甚至出现增大，临床症状及体征无变化甚至加重。

8 项研究之间存在异质性且无法消除（P=0.19，I2=30%），使用随机效应模型。结果显示[RR=1.22，95%CI（1.13，1.31）]，表明两组间临床有效率存在差异，治疗组疗效优于对照组，此差异具有统计学意义（P＜0.01）（图6）。

2.3.4 血清激素水平

E2共 纳 入6 项 研 究[6,7,10,11,13,14]，LH 共 纳 入5 项 研究[6,10,11,13,14]，P 共纳入5 项研究[6,10,11,13,14]，FSH 共纳入3 项研究[10,13,14]，报道4项指标的研究间异质性较大，考虑可能由于患者采血时间不一致、试剂盒标准不同所导致。使用随机效应模型，结果显示中药汤剂联合米非司酮能更好的降低E2、LH、P，但是在降低FSH方面，治疗组和对照组的差异尚不能证明有统计学意义（图7）。

2.3.5 不良反应

有5 篇研究文献[10,12,14,15,18]报道了不良反应的情况，对照组和治疗组均有少量患者出现恶心、呕吐、眩晕、潮热、多汗、食欲减退的症状，还有1 篇研究中[12]患者出现了轻微的低雌激素现象，1篇研究中[18]单用米非司酮组2 例患者出现肝转氨酶轻度增高现象，均在停药半月后恢复正常，治疗期间无明显的血压、体重变化、色素沉着，所有不良反应均不影响治疗。治疗组出现不良反应的人数较对照组略低，但无明显统计学差异。

图6 中药汤剂联合米非司酮治疗子宫肌瘤临床总有效率的meta分析

3 中药报告情况

13 例对照试验中共出现69 味中药，其中当归、芍药（赤芍，白芍）使用频次最高，其次为丹参和昆布，频次≥5次的中药共12味（表2）。

表2 中药治疗子宫肌瘤中部分中药分布（n=12）

4 讨论

现代医学对子宫肌瘤的具体发病机制还不能明确，已知遗传、激素、免疫系统和环境等因素在引发以及肌瘤的生长中发挥着重要的作用[19]。米非司酮是一种孕激素及糖皮质激素受体的拮抗剂，在短期治疗子宫肌瘤时具有明显的疗效。研究表明米非司酮能够降低体内雌激素与孕激素水平，在抑制子宫肌瘤细胞有丝分裂的同时拮抗子宫肌瘤组织中雌激素和孕激素受体的功能，影响子宫肌瘤纤维管联结，下调或抑制多种生长因子的表达，促进凋亡因子的表达，从而达到抑制肌瘤生长并促进其凋亡的目的[20]。但是，使用孕激素拮抗剂或其他激素改变雌激素、孕酮产生和功能的治疗方法可能对女性生育力有较大影响或导致更为严重的更年期副作用。

在我国中药治疗子宫肌瘤具有悠久的历史，也是目前替代疗法中应用较广的一种。与西药疗法不同之处在于它能根据患者的体质和病情，从中医角度去分析邪正的消长，继而选择采用攻法或补法或攻补兼施法来对症下药[21]。现代药理学研究表明，多种治疗子宫肌瘤的中草药物具有影响肿瘤细胞核酸代谢能力，抑制肌瘤生长，改善血液微循环，抗凝血和调节免疫力的功能[22]。在对13 个小样本随机对照试验进行Meta分析后，我们发现使用中药汤剂联合米非司酮治疗子宫肌瘤与单纯使用米非司酮相比，能显著提高临床疗效，这一结果与2008年发表的一篇系统综述[23]的结果基本一致。本次Meta分析的结果还进一步提示，联合用药可显著缩小B 超下子宫及肌瘤体积，降低患者血清E2、LH、P的水平，且无严重不良反应，可为临床指导用药提供更多证据。

然而，本研究亦存在不足之处。本次Meta分析所纳入的各试验间异质性很大，影响因素包括：①米非司酮的使用剂量存在差异；②治疗时间长短存在差异；③子宫肌瘤体积的测量方式不统一，且文中没有明确说明测量的是肌瘤总体积、平均肌瘤体积、还是最大肌瘤体积；④不同医院所使用的基础激素检测试剂盒不同。此外，本次纳入的研究质量参差不齐，多数对随机方法描述不详，也鲜少提到盲法及分配隐藏的实施情况。

图7 中药汤剂联合米非司酮治疗子宫肌瘤血清激素水平的meta分析

因此，要更加全面的评价中药汤剂联合米非司酮治疗子宫肌瘤的临床效果，仍需要高质量的临床试验验证。在今后的研究中，除了提高临床试验的质量外，建议增加肌瘤复发率，临床症状的改善情况、生活质量等作为次要结局指标，以更全面的对中药汤剂的临床效果进行评价。