芪龙胶囊对缺血性疾病患者的疗效及血流变影响荟萃分析＊

郑 磊，管玉瑶，李淑珍，杨 静，宋 超

（山东省立第三医院药学部 济南 250031）

缺血性脑血管病具有高发病率、高致残率和高死亡率特点，对缺血性脑血管病的治疗不仅要追求急性期的安全、有效、及时，同时还要重视危险因素的干预，做好一级预防和二级预防工作。同样，心绞痛是由于冠状动脉粥样硬化，使血管管腔狭窄、痉挛或一过性阻塞，导致心肌急剧、短暂的缺血所出现的临床症状。可分为慢性稳定型心绞痛及不稳定型心绞痛两类。缺血性中风患者存在十分显著的血液流变学异常状况，临床表现为血小板聚集指标升高、血浆粘度升高、全血粘度及红细胞指标升高，在其综合影响下，使得血流速逐渐降低，且血流呈现为聚、凝、粘及浓状态。除进行常规西药抗血小板、抗凝、降纤、扩容等治疗外，中药提取物等具有活血化淤、改善微循环、降低血粘度的作用，已被写入国家处方集。根据2017 年版国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录，芪龙胶囊属于祛瘀剂-益气活血剂，功能主治是益气活血、化瘀通络。用于缺血性中风（脑梗塞）中经络恢复期气虚血瘀证，症见：半身不遂、口舌歪斜、语言不清、偏身麻木、舌有瘀斑或瘀点，临床常用于各种心脑缺血性疾病如脑梗死、脑供血不足、冠心病。近年来有关芪龙胶囊的中医理论基础、文献研究、临床研究、临床应用经验、药理研究、作用机制、质量标准研究等不断发表，但关于该药对缺血性疾病患者的疗效及血流变影响尚没有系统评价研究，本研究系统比较评价芪龙胶囊对缺血性疾病患者的疗效及血流变影响，旨在为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入、排除标准

所有随机试验都是缺血性疾病患者接受芪龙胶囊治疗的事件，同时符合以下标准的随机对照实验（RCT）：①语种为中文或英文；②接受芪龙胶囊治疗的患者主要诊断为各种心脑缺血性疾病如脑梗死、脑供血不足、冠心病患者，且对照组采用不同的治疗方法；③排除标准：①使用芪龙胶囊的主要目的不是治疗缺血性疾病；②无对照组，重复及综述文献。

1.2 文献检索

计算机检索Cochrane 图书馆临床对照试验资料库、PubMed、EMBase、中国生物医学文献数据库、万方电子期刊、中国期刊全文专题数据库、中国科技期刊数据库，检索时间截至2017年9月。中文检索词包括“芪龙胶囊”、“脑梗死”、“冠心病”，英文检索词包括“qilong capsule”。采用以上名词作为主题词，运用逻辑符、通配符等制定检索式，进行检索，并对检索到的文献的参考文献进行回溯性检索。

1.3 文献筛选及资料提取

由2 名评价人员独立筛选文献，通过阅读题目和摘要，排除明显不符合纳入标准的试验，对可能符合纳入标准的试验阅读全文以确定是否真正符合纳入标准，并交叉核对，按预先设计好的提取表独立提取数据，如有分歧则2人讨论或与第三方讨论解决。

1.4 文献质量评价

文献质量的评价采用Jadad评分法[1-3]，评分包括3方面内容：随机、盲法、失访和退出情况。如果文章仅提及随机、盲法以及失访情况，则有一项加1 分，总共为3 分。在此基础上，如果随机方法描述错误，则减1分；若正确，则加1 分。盲法不正确减1 分，正确加1分。对随机和盲法的具体方法未进行描述则既不加分也不减分，计分为0-5分，达到3分以上则认为文献质量较高。

1.5 统计学方法

使用Cochrane协作网推荐的工具评估纳入研究中的偏倚风险，包括：随机序列生成、分配隐藏、参与者和人员的盲法、盲法的结果评估方法、没有完整的结果数据，选择性报告和其他偏差用于评估风险偏差表中的偏差风险。用RevMan5.3 软件对数据进行Meta 分析，分析结果用加权均数差（WMD）及95%可信区间（95%CI）表示。文献之间的异质性采用x2检验，如果I2＞50%表示有异质性，采用随机效应模型进行合并分析；若I2＜50%，则采用固定效应模型进行合并分析。

2 结果

2.1 纳入文献一般情况

表1 纳入文献基本情况

经过检索并排除重复文献后共得到文献22篇，通过阅读题目、摘要及全文排除，最终入选文献5 篇[4-8]，纳入文献基本情况（表1），筛选流程（图1）。其中Jadad 评分为4 分的1 篇，3 分的4 篇；对照组药物速效救心丸1篇，阿司匹林联合奥扎格雷1篇，消栓口服液1篇，硝酸异山梨酯1篇，对照组未药物治疗1篇；芪龙胶囊用法用量0.4 g tid的1篇，0.4 g bid的3篇，1.2 g bid的1篇；治疗周期28天的4篇，40天的1篇。所有病例共纳入患者555 例，芪龙胶囊组281 例（有效204 例），对照组274例（有效171例）。

图1 文献筛选流程见图

2.2 芪龙胶囊对缺血性疾病患者的疗效比较

共有4篇文献比较了芪龙胶囊与对照组对缺血性疾病患者的疗效，共纳入475例患者，异质性检验显示不存在异质性（P=0.21，I2=3 3%），对所有RCT进行固定效应模型分析（图2）。2 组在治疗效果上有显著性差异[WMD=2.15，95%CI(1.35，3.43)，P=0.001]，证明芪龙胶囊对缺血性疾病患者的疗效相比对照组有显著性差异，芪龙胶囊对缺血性疾病的发作具有较好的疗效。

图2 芪龙胶囊与对照组对缺血性疾病患者的疗效比较

图3 芪龙胶囊与对照组对高切全血黏度的影响比较

图4 芪龙胶囊与对照组对低切全血黏度的影响比较

2.3 芪龙胶囊对缺血性疾病患者的血流变影响比较

共有4篇文献比较了芪龙胶囊与对照组对缺血性疾病患者的高切全血黏度影响，共纳入441例患者，异质性检验显示存在异质性（P ＜0.000 01，I2=98%），对所有RCT 进行随机效应模型分析（图3）。2 组在治疗效果上有显著性差异[WMD=-1.63，95%CI(-2.68，-0.58)，P=0.002]，证明芪龙胶囊对高切全血黏度的影响相比对照组有显著性差异。共有4篇文献比较了芪龙胶囊与对照组对缺血性疾病患者的低切全血黏度影响，共纳入441 例患者，异质性检验显示存在异质性（P ＜0.000 01，I2=92%），对所有RCT 进行随机效应模型分析，结果见图4。2组在治疗效果上有显著性差异[WMD=-2.14，95%CI(-3.70，-0.57)，P=0.007]，证明芪龙胶囊对低切全血黏度的影响相比对照组有显著性差异，芪龙胶囊可显著降低缺血性疾病患者的低切全血黏度。

2.4 文献偏倚情况

采用漏斗图来判断文献发表的偏移程度，由图5可看出文献分布较为对称，表明纳入文献的质量较好，不存在由于重复发表、检索方法以及研究设计存在异质性，偏倚在可接受范围。全部5 篇文献的固定效应模型和随机效应模型OR 分别为2.15，[1.35，3.43]与1.16，[1.06，1.28]，敏感度分析结果基本一致，表明本研究结论稳定性很好。循环，增加脑血流量；改善大鼠脑缺血后的行为障碍，降低血清中MDA含量；对家兔的血小板聚集有抑制趋势。目前尚没有关于芪龙胶囊使用效果的meta分析，本文系统比较评价芪龙胶囊对缺血性疾病患者的疗效及血流变影响，结果显示芪龙胶囊能显著降低缺血性疾病患者高切、低切全血黏度，对缺血性疾病患者有较好的疗效。

图5 文献偏倚情况漏斗图

芪龙胶囊来源于清代名医王清任《医林改错》中的补阳还五汤[9]，经清华大学专利技术与现代先进的中药提取工艺结合加工而成的高科技含量、疗效显著的中药制剂。芪龙胶囊方经多年临床应用，取得了显著的效果。很多患者在治疗心脑血管疾病的同时，糖尿病的各种并发症、失眠、便秘等疾病也得到了良好的改善，达到了异病同治的效果。芪龙胶囊主要成分为黄芪、地龙、丹参、当归、川芎、红花等，黄芪能增强免疫功能，增强机体耐缺氧及应激能力，促进机体代谢，改善心功能，降压作用，保肝作用，调节血糖，抗菌及抑制病毒等作用；丹参可以抗血栓形成，提高纤溶酶活性，抑制血小板聚集，改善血液流变学，改善微循环；川芎能增加冠脉血流量、改善心肌缺氧；降低血粘度，抑制血小板的聚集，具有显著抗血栓作用；赤芍具有抑制血小板和红细胞聚集，抗凝和抗血栓，抗动脉硬化，保护心脏、大脑及肝脏，抗肿瘤等作用；红花具有扩张血管、降低血压作用，可以改善心肌缺血，改善记忆功能[10]。芪龙胶囊采用现代生物技术和先进的中药萃取工艺[11-15]，从地龙中分离提取具有生物活性的一组蛋白水解酶即蚓激酶，可促进前列环素产生抑制血小板磷酸酯酶A2的活性，使血小板环磷酸腺苷水平升高；降低血小板表面活性物质，对已聚集的血小板有解聚作用，改变血液流变学指标。

血液流变性质的异常，将会引起机体血液循环障碍，其中尤以血液粘度为重要因素。血液粘度的低与高代表血液运输的优与劣或血液供应的多与少。血液粘度增加，循环阻力升高，血流速度减慢，必然导致器官和组织，尤其是微循环灌流量下降，造成缺血缺氧，影响组织的代谢和功能，从而产生疾病。高血压、冠心病、糖尿病、肿瘤、周围血管病及忧虑等，虽然有诸多致病因素，但均与血液粘度异常有关。除可患者高切、低切全血黏度降低外，纳入的研究还表明可降低慢性脑供血不足患者的血浆黏度、纤维蛋白原、红细胞压积[16-20]；可降低脑梗死患者血浆TAXB2和PAI-1 的含量，升高6-keto-PGF1a、t-PA 的含量[21-26]；脑梗死、冠心病心绞

3 讨论

芪龙胶囊可改善急性脑缺血模型大鼠的软脑膜微痛临床路径中，均提到可选用中医中药治疗，芪龙胶囊通过上述作用机制，有效降低全血黏度、血浆黏度、纤维蛋白原及红细胞压积等指标。综上所述，芪龙胶囊可有效阻断供血不足的形成机制，改善缺血性疾病患者的症状，具有良好的治疗效果。

本次纳入的5 项研究都是前瞻性队列研究，非随机对照试验方法学评价指标的结果显示文献质量较好，因此即使纳入的研究虽然不是循证医学提倡的RCT研究[29-31]，但是meta分析结果基本可靠，虽然达不到A级证据等级，但是研究结果对临床应用还是有一定的指导价值，更高证据水平的进一步疗效确证还需要大样本、多中心、前瞻性、随机对照研究的证明。