国内外急性胰腺炎诊治指南用药推荐意见的比较

郭军，王宇，饶友义，余彬，张欢，马欢，赵新华

(四川省绵阳市中心医院1.儿科；2.药剂科；3.消化内科，绵阳 621000)

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是指多因素诱发的胰酶非正常途径激活，继以胰腺局部或伴有全身炎症反应为主要特征，并可伴有器官功能障碍的疾病[1]。临床上按病情轻重将其分为轻度急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)，中度急性胰腺炎(mild severe acute pancreatitis，MSAP)及重度急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)。目前国内外发表的AP指南数量较多，不同指南的异质性、评价策略不同及质量参差不齐。受各种因素(社会经济发展水平、法律法规等)的影响，指南中某些推荐意见差异较大。笔者通过整理总结目前使用的AP指南关于药物治疗方面内容，查找指南之间的异同点，为促进临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1纳入标准与排除标准 纳入2005—2016年的AP综合诊治指南，发表语言为英语及汉语。同一组织颁布的指南若有更新，则选择更新版纳入和评价。排除标准：非英语及非汉语指南，重症AP指南，AP营养指南，临床指南的介绍、评析、应用指导、应用效果评价等。

1.2检索方法 检索Pubmed、Cochrane、Elsevier、万方、中国知网、维普数据库，检索时间限定为2005—2016年12月。检索词包括：急性胰腺炎、指南、共识、guideline、guidelines、acute pancreatitis。共检索到相关文献344篇，排除指南介绍、解读及临床研究等不相关的内容，得到97篇文献。排除重复发表的及非英语汉语发表的等内容，最后共得到10篇目标文献。

1.3数据分析 对每个指南中涉及到的药物治疗相关信息进行梳理、总结及分析。

2 结果

本研究共分析了10个AP指南的用药推荐。国外指南大多明确推荐意见的证据级别及推荐强度，而国内指南均缺乏上述内容。另外，各指南在初始补液类型、初始速度、疼痛控制、预防感染、生长抑素及类似物和蛋白酶抑制剂、营养方式等方面用药推荐存在差异。其中，国外指南及部分国内指南推荐使用乳酸钠林格液，其余国内指南则认为应同时使用晶体液及胶体液；国外指南推荐使用侵袭性补液法，某些国内指南则认为可使用“限制性”补液法；国内指南大多推荐使用哌替啶镇痛治疗，国外指南大多未推荐具体药物；目前绝大多数指南均认为无需预防性使用抗菌药物；大多数国外指南未推荐使用生长抑素及其类似物，加贝酯等药物，而国内指南均推荐使用；大多数指南推荐MAP患者早期进食，无需肠内外营养治疗，SAP患者，尽快恢复肠内营养。对于怀疑感染的患者，大多数指南推荐应当行穿刺抽吸(fine needle aspiration，FNA)，各指南推荐抗感染药物有所不同，但均包含碳青霉烯类药物；国内指南大多推荐抗感染“降阶梯”策略，国外指南则未提及。具体结果见表1。

表1 各指南药物治疗推荐意见

续表1 各指南药物治疗推荐意见

续表1 各指南药物治疗推荐意见

证据等级：A；推荐级别：B。

3 讨论

3.1液体复苏治疗药物种类的选择 液体复苏是目前公认的AP治疗的重要手段之一，目前认为，早期足量补液治疗可有效防止某些并发症的发生[11]。各指南对补液治疗药物的推荐并不相同。国外指南多推荐乳酸钠林格液，且推荐级别较强，提示从目前来看，患者采用该治疗方式获益较风险更大：几乎所有国外指南都参考2011年的一项多中心随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，结果提示，乳酸钠林格液可有效减少全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)的发生，还可降低患者C反应蛋白(C reactive protein，CRP)水平。但该研究样本量小，其结果可靠性存在一定争议[12]。其他相关研究结果类似[11]，但总体来看，RCT研究较少。另外，美国指南中还引用了乳酸钠林格液治疗其他疾病液体复苏的研究。但这些疾病的病因，病理生理可能并不符合AP患者的实际情况[13-14]。因此，仅有的少量证据表明，乳酸钠林格液对AP患者有良好的效果。胶体液方面，目前研究集中于羟乙基淀粉[15-16]，但这些文献存在某些缺陷，故很难说明羟乙基淀粉对AP的实际作用。国内指南在上述领域观点与国外指南有不同。理论上，晶体、胶体液之间各有优势。国内研究报道，AP早期给予2：1的晶胶液，可有效恢复血容量，72 h后再提高胶体液比例，可促进体内液体再分布，减少液体潴留[17]。但值得注意的是，国内指南未给出证据级别及推荐强度，在指南的质量及可信度方面，远不及国外指南。综上所述，目前国外指南大多推荐晶体液(乳酸钠林格液)治疗，国内指南则倾向晶体液及胶体液联合治疗的方式。相对后一观点，前一观点目前的依据更为充分，且被大多数国外指南推荐，故应优先采纳。

3.2液体复苏补液速度 液体复苏治疗的输注速度方面，目前仅3个国外指南有所提及，均推荐侵袭性的补液方法，推荐强度均较强。但不同指南关于具体的补液速度略有差异。日本指南推荐的范围较宽，但认为对无脱水状态的患者，较少的输液量更为适宜。由于试验设计及纳入人种的不同，该结论与欧美研究存在差异[18]。结合该推荐证据强度较低，故对其可信度有一定影响。而美国及国际指南推荐的补液速度较为一致。值得注意的是，上述指南纳入的两项研究中，研究对象均为SAP患者[19]。故上述推荐意见更适合于SAP患者。国内指南大多未提及具体的补液速率。同时，某些指南提到“限制性(控制性)液体复苏法”，由于大多数研究试验设计上存在问题[20-21]，故目前该方法的有效性及安全性研究尚缺乏较可靠的结论。综上所述，目前较为明确的补液速度为250～500 mL·h-1或5～10 mL·kg-1·h-1，从循证医学角度看，更适用于SAP患者。

3.3液体复苏时机 目前认为，在死亡率等不良预后指标上，早期补液者要明显低于延迟复苏者。较早的一项研究显示，虽显著增加入院24 h后的补液量及总补液量，但患者SIRS、器官功能衰竭率等指标显著高于入院24 h内充分补液者。但亚组分析中，除重症监护室入住率外，早期与晚期补液在其他指标上未显示出差别，提示早期补液在SAP患者中可能不太适用[22]。同时，该研究并未提到补充液体种类，也没有提到具体的补液速度，上述结论可能存在偏倚。美国指南引用了上述结果，认为AP患者入院12～24 h内补液为宜。综上所述，虽然有强烈推荐，但目前的循证证据可能并不足以说明早期补液对AP患者预后的影响。

3.4抗菌药物预防使用的有效性 抗菌药物是否能有效预防AP合并感染，目前的研究几乎集中在重症或坏死性AP上。虽然该问题结论目前存在争议[23-25]，但总体来讲，目前循证医学证据倾向于不预防性使用抗菌药物。但需注意的是，无论支持还是反对，预防性使用抗菌药物的相关研究均存在某些缺陷，故这些推荐意见证据级别及强度均不足，随着更多证据的出现，结论可能发生变化。国内某些指南不建议使用抗菌药物预防非胆源性AP，对于胆源性AP则建议使用，但何为胆源性AP则未具体说明。另一方面，英国、意大利等指南认为可预防性使用抗菌药物，但上述结论目前缺乏直接的、必要的证据支持。日本指南认为SAP及胰腺坏死者应早期使用抗菌药物。其依据来自一项系统评价，该研究结果提示，在死亡率及胰腺感染性坏死发生率方面，预防用药组显著降低。但研究涉及的药物中包括亚胺培南西司他丁钠、头孢呋辛、环丙沙星，疗程和剂量差异较大，作者本身也认为该结论可能需进一步研究[26]。因此对于临床工作的指导意义可能有限。综上所述，预防性使用抗菌药物缺乏强有力证据支持，目前各指南推荐存在较大争议。针对特定严重程度的AP使用特定药物规范性预防的实验设计可作为下一步研究的重点。

3.5胰酶分泌及活性抑制剂 英国指南于2005年提到，大样本试验并未证实加贝酯及生长抑素等对AP患者的有效性。此后的国外指南大都未推荐使用上述药物。国内指南则认为对AP患者应早期使用上述药物，但是无一例外没有给出相应的循证研究证据。生长抑素及其类似物可减少胰酶分泌，加贝酯可抑制胰酶的激活，理论上可减少对其对组织的损伤，上述药物还对Oddis括约肌的运动及张力有一定影响。同时，有人认为，生长抑素还可减轻AP患者的胰腺微循环障碍，减少氧自由基的形成，抑制炎症反应的扩散，保护肠道黏膜屏障等[27]。直到现在，尚无大样本高质量的研究提示生长抑素及其类似物、加贝酯等对AP患者有良好的疗效。已有的临床研究结果多存在争议，以奥曲肽为例，印度的一项研究认为奥曲肽对AP患者预后无显著影响[28]，其他两项研究认为其可减少AP并发症发生率等[29-30]。另一研究提示，生长抑素联合乌司他丁及加贝酯可能有更好的疗效[31]。在系统评价研究方面，争议仍然存在[32-34]，主要原因为纳入样本量，纳入标准及结局指标选择不同等。从上述研究结果来看，这些药物是否能够用于所有AP患者的治疗，还缺乏一致意见。国内外指南相关推荐内容几乎未给与证据级别及推荐强度评价，严格来说，目前尚不推荐使用上述药物对所有AP患者进行治疗。

3.6镇痛治疗的意义及药物选择 腹痛是AP患者最常见的症状之一，与其他疾病相比，AP患者腹痛往往较为剧烈。镇痛治疗被认为有助于缓解患者症状，减轻焦虑。几乎所有国外指南均认为应行镇痛治疗，某些指南推荐级别较高。同时，大多数国外指南认为阿片类药物有效性及安全性较高，但未指明镇痛治疗的具体药物。国内指南则认为吗啡和阿托品对AP患者有不利影响，推荐哌替啶治疗。尽管如此，目前尚没有相关循证依据证明上述观点。综上所述，多数国内外指南推荐对AP患者进行镇痛治疗，但具体药物存在争议，目前尚无高质量证据证明何种镇痛药物对AP患者安全有效。

3.7AP的营养方式 美国指南认为MAP患者仅需短暂禁食，腹痛缓解无恶心呕吐时应开始进食，但缺乏直接证据的支持[35]；日本指南则明确提出无需使用肠内外营养，与我国内科指南及多学科共识推荐相似。而英国及加拿大指南甚至认为MAP患者无需完全禁食。上述指南中，国外指南的证据级别及推荐强度均较高，可信度较好。国内指南虽未给出证据及推荐强度，但其推荐意见也基本类似。因此，目前各指南均倾向于MAP患者早期进食而无需肠内外营养治疗的观点。对于SAP患者，大多数指南认为，应尽快恢复肠内营养。国外指南在该领域的推荐意见证据较为充分，推荐强度较高。但关于恢复进食的最佳时间，目前存在争议[36-40]。而恢复肠内营养的具体时机，不同指南意见不同。日本指南认为腹痛减轻及血清胰淀粉酶及脂肪酶等指标下降后进行，这一观点也被我国多学科共识所采用。部分国外指南则认为腹痛缓解且无恶心呕吐，炎症指标改善后，可开始肠内营养，但上述所有意见推荐级别较弱，提示各学会对进食后患者病情是否恶化仍存在困惑。国内指南大都认为肠功能恢复后可以考虑进行，但未给出具体依据，可信度较差。而国内关于SAP是否需要早期使用肠外营养存在一定争议。AP患者营养国际共识指南综合了国外指南的意见后认为SAP患者口服/肠内营养不耐受时，可以考虑进行肠外营养[41]，与内科指南观点较为一致。因此，总体来看，目前指南多倾向于针对SAP患者早期进食/经口营养，同时应当在腹痛缓解，肠功能恢复及炎症指标下降后进行，但上述意见大多为弱推荐，提示仍存在一定风险。

关于肠内营养的给药方式，既往认为避免食物对胰腺分泌的刺激，应绕过胃及十二指肠，直接行空肠管营养，故较早的指南，如英国指南推荐行空肠管营养。但有研究提示，SAP患者空肠管与胃管营养同样有效、安全[42]，故后来的美国，国际及日本指南均认为可行胃管营养。受制于纳入文献及不同学会认识水平的差异，上述指南中该领域观点在证据级别及推荐强度上有所不同。国内较新的外科及多学科共识指南则认为可以考虑使用胃管营养，但仍没有进行证据及推荐强度的分类。近年来的几个系统评价进一步证实了两者在SAP患者中不良预后无明显差异[43-44]。因此，多数指南倾向可对AP患者胃管营养是适宜的。

3.8AP合并感染的治疗 AP常见的感染性并发症为感染性胰腺液体聚集、假性囊肿伴感染及感染性坏死。疾病早期最常见的是胰腺感染性坏死。研究显示，约1/4患者发生时间可能出现在疾病发生后1周内，同时，坏死面积越大，其合并感染的概率越高[45]。而感染性胰腺液体聚集和假性囊肿伴感染则往往发生于疾病的恢复期。几乎所有国外指南都认为，当怀疑感染存在时，强烈推荐行FNA，但由于其阳性率可能较低，同时会导致患者出现继发感染，故目前证据级别较低。对于怀疑感染存在的指征，美国指南认为住院7～10 d后患者症状无改善或加重者，英国指南认为有持续症状并且胰腺坏死 >30 %，或胰腺坏死范围虽小但合并有脓毒血症者，意大利指南认为只要存在脓毒血症的症状及体征者，可使用抗菌药物进行治疗。但上述意见缺乏证据支持，仅仅是考虑到继发感染给患者带来严重不良后果的一种经验性治疗。另一方面，AP合并感染者，常见的病原体为革兰阴性菌，同时还包括某些厌氧菌。在抗感染药物选择方面，应常规覆盖上述病原菌。除此之外，大多数观点认为，抗菌药物还应当能够透过血-胰屏障，并在胰液中达到有效浓度。目前国外指南认为对伴感染的AP患者，可考虑使用亚胺培南类、莫西沙星、环丙沙星等抗菌药物，可延迟或避免外科介入，降低并发症发生率和病死率，但受制于研究数量及质量的限制，其证据显得较为单薄。国内指南则认为可使用第3，4代头孢菌素、喹诺酮类联合抗厌氧菌药物或单独使用β-内酰胺酶抑制剂复合物、碳青霉烯类药物进行治疗，但大多缺乏循证医学证据支持。因此，目前AP伴感染的治疗，具体药物可能并不明确。仅有的少数证据提示亚胺培南等可能有较好的效果。

综上所述，目前世界各国AP指南关于药物治疗的推荐意见存在某些差异。总体来看，除较早的指南外，国外指南的药物治疗推荐意见大多以循证医学证据为基础，尽管目前循证证据可能存在某些争议或不足。而国内指南中的某些建议虽部分参考了国外指南的内容，但存在某些观点无证据支持的情况。临床工作者应当在工作中结合具体的实际情况灵活运用上述指南。同时，AP治疗中有许多问题尚未解决，某些推荐意见循证证据薄弱，应当在今后的研究中予以重视。