槐耳颗粒联合索拉非尼对原发性肝癌术后复发患者的临床疗效研究

张庆辉 梁艳华

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一[1]，外科治疗术后5年的肿瘤复发转移率仍高达40%～70%[2]。索拉非尼作为唯一获批的治疗晚期肝癌的分子靶向药物，可延长晚期肝癌患者的生存时间，已成为晚期肝癌患者的一线治疗药物[3]。槐耳颗粒用于治疗肝癌，其具有扶正固本、活血消癥的作用，可缓解肝癌患者的肝区疼痛、腹胀、乏力等症状，还能改善索拉菲尼单独用药的不良反应，提高临床疗效和生存率[4]。因此本研究选取原发性肝癌术后复发/转移患者为研究对象，观察应用索拉非尼联合槐耳颗粒对其的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年3月至2015年12月我院肝胆外科收治的原发性肝癌术后复发/转移患者60例，所有患者既往曾行肝切除术。纳入标准：①具有可测量病灶，且无法再次手术切除；②卡氏评分>60分；③预计患者的生存时间>3个月；④肝功能Child-Paugh分级为A级或B级；⑤年龄18～70岁；⑥签署知情同意书。排除标准：①不符合上述诊断标准；②合并严重心、肾、造血系统等疾病；③对研究药物有过敏史。采用随机数字表法将所有患者分为治疗组和对照组各30例。治疗组男性23例，女性7例；肝功能Child-Pugh分级：A级23例，B级7例；年龄(49.63±9.06)岁；KPS评分(80.00±14.38)分；病程(2.70±1.06)年。对照组男性21例，女性9例；肝功能Child-Pugh分级：A级22例，B级8例；年龄(52.57±8.92)岁；KPS评分(80.33±14.02)分；病程(2.80±1.06)年。经统计学分析，两组病例一般资料的比较无差异，具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组患者口服甲苯磺酸索拉非尼片0.4 g bid(拜耳公司生产，规格0.2 g/片)。治疗组患者在对照组基础上口服槐耳颗粒1袋 tid(启东盖天力药业有限公司生产，规格20 g/袋)。以1个月为1个周期，连续治疗2个周期后复查，直到病情进展或出现不能耐受的副作用时终止研究。

两组患者均视具体情况给予常规护肝降酶、护胃、抗乙肝病毒等一般治疗。

1.3 疗效评价标准[5]

采用改良后的实体瘤疗效评价标准 (mRECIST)[5]进行疗效评估，分为完全缓解(CR)：所有目标病灶消失，维持至少4周；部分缓解(PR)：基线病灶长径总和缩小30%以上，维持至少4周；疾病进展(PD)：基线病灶长径总和增加20%以上或出现新病灶；病情稳定(SD)：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD。客观缓解率(ORR，objective response rate)=(CR+PR)例数/总例数×100%；疾病控制率(DCR，disease control rate)=(CR+PR+SD)例数/总例数×100%。

1.4 观察指标

①临床疗效：观察2组的客观缓解率、疾病控制率；②无进展生存时间(PFS)：2组患者从接受治疗开始至疾病进展或死亡的时间；③1年生存率：所有患者均随访1年，了解并记录其生存情况。

1.5 不良反应

治疗期间对两组患者出现的药物不良反应进行统计。

1.6 统计学处理

应用SPSS 17.0软件建立数据库并进行统计分析。计数资料间比较采用χ2检验，计量资料组间比较采用t检验，使用Kaplan-Meier 分析比较组间患者生存情况。

2 结果

2.1 两组患者临床有效率比较

治疗组客观缓解率、疾病控制率和1年生存率均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组临床有效率比较(例，%)

注：*为与对照组比较，P<0.05。

2.2 两组无进展生存时间的比较

采用Kaplan-Meier 分析法比较两组治疗方案与无进展生存时间的关系，Log-rank检验两组患者无进展生存时间的差别，以疾病进展或死亡为结局，无进展生存为截尾数据。至1年期的随访结束，治疗组29例患者出现疾病进展，对照组30例患者出现疾病进展。结果显示：治疗组的无进展生存时间[(4.77±2.27)个月]长于对照组[(3.57±1.78)个月]，差异有统计学意义(图1)。

图1 患者无进展生存曲线

2.3 两组患者不良反应比较

与对照组比较，治疗组的不良反应发生率较低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组不良反应情况比较/例

3 讨论

肝癌是1种恶性度高、预后差的恶性肿瘤，目前肝癌切除术是肝癌治疗的最佳手段之一，但其术后1、3、5年的复发率仍高达30.1%、62.3%和79%[6]，且复发/转移后往往肿瘤处于中晚期，而失去再次手术与介入治疗的机会。对此类患者，多以包括分子靶向药物治疗、系统化疗、免疫治疗、中医药治疗等的全身治疗为主，以期减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状，提高生活质量，延长生存时间[2]。

分子靶向药物索拉非尼是1种口服的多靶点、多激酶抑制剂，既可通过Raf/MEK/ERK 信号传导通路直接抑制肿瘤细胞的生长，又可通过抑制血管内皮生长因子受体和血小板源性生长因子受体而阻断肿瘤新生血管的形成[7]。国际大型临床研究证实索拉非尼可延缓原发性肝癌的肿瘤进展，使其生存获益[3,8]。槐耳颗粒是一种中成药制剂，含有多种有机成分，基础研究证实其可通过多种途径阻滞细胞周期、抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡，对肝癌细胞起到杀伤作用；通过阻断EMT信号通路来抑制肝癌细胞的侵袭与转移；抑制VEGF的表达，从而抑制肿瘤的新生血管；改善肝损伤及免疫功能，从而提高治疗效果[9]。临床研究表明原发性肝癌根治术后辅助槐耳颗粒治疗可降低肝癌术后复发率，延长复发后生存时间，从而提高原发性肝癌患者的总生存率[10]。

目前虽然很多文献报道了索拉非尼在晚期肝癌患者中的使用，及槐耳颗粒或索拉非尼在肝癌根治术后的辅助治疗，但很少文献对这两种药物在肝癌术后复发/转移的治疗效果进行研究。本研究选取原发性肝癌术后复发/转移患者为研究对象，观察索拉非尼联合槐耳颗粒的临床疗效及安全性，结果显示，较单纯的索拉非尼靶向治疗，联合槐耳颗粒可提高客观缓解率、疾病控制率；对患者的1年生存率、无进展生存时间也有显著提升作用；且不良反应发生率低。但由于本研究的样本量较小，未对治疗组临床获益的可能因素进行分层分析；且死亡终点的失访率较高，故未对总生存时间OS进行比较。

综上所述，槐耳颗粒联合索拉非尼治疗原发性肝癌术后复发/转移患者的临床疗效好、1 年生存率高、PFS得到改善、不良反应发生率低，值得在临床上进一步推广应用。