甘露醇致过敏性休克文献分析

张雷

(江苏省昆山市中医医院药剂科，昆山 215300)

甘露醇系高渗脱水药，快速静脉滴注后能急剧提高血浆渗透压，推动组织中的水分迁移入血浆，从而减轻因组织内液体平衡障碍引起的水肿现象，是降低颅内压、治疗脑水肿最常用的药物，口服亦可达到理想的清肠效果[1-2]。近年来，有关甘露醇致不良反应(ADR)的病例时见报道，甚至出现过敏性休克乃至死亡现象[3-4]，值得重视。为探究甘露醇致过敏性休克的临床特点，笔者检索文献报道，并对其进行统计学分析，以促进合理、安全用药。

1 资料与方法

1.1资料来源 以中国知网(CNKI)、万方医学数据库、维普中文期刊全文数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)为检索源，“甘露醇”“过敏性休克”“不良反应” 等为共同匹配关键词，筛选资料描述相对齐全的甘露醇致过敏性休克原始个案报道(建库至2017年12月)，对重复及综述性文献不予采纳，最后选取可用文献23篇(共26例)。

2 结果

2.1性别与年龄 26例患者中，男12例(46.15%)，女14例(53.85%)；年龄20～72岁，平均为(47.04±16.71)岁，见表1。

表1 患者性别和年龄统计 例

2.2原患疾病与过敏史 26例患者中，原患疾病中骨折、外伤性挫伤血肿4例，脑出血7例，腰椎间盘突出、颈椎病3例，脑梗死、脑震荡4例，青光眼、白内障3例，脑水肿、病毒性脑炎、脑胶质瘤、蛛网膜下腔积液、清洁肠道各1例。有青霉素过敏史5例(其中1例合并复方氨基比林过敏)，无药物食物过敏史12例，9例未提及。

2.3用药情况 除1例口服外，其余患者均为静脉途径给药；单次给药剂量250 mL(16例，占61.54%)，其余50～200 mL不等，1例不详，未见超说明书用药情况；7例有联合用药，包括抗菌药物(红霉素、洁霉素等)，中药注射剂(丹参注射液、红花注射液等)和能量合剂。

2.4发生时间 23例为首次用药，12例 ADR发生于用药后10 min 以内。见表2。

表2 过敏性休克发生时间统计

2.5累及器官/系统及主要临床表现 见表3，发生过敏性休克时，受到损伤影响较多的是循环系统、神经系统和呼吸系统，占总例次的82.80%，尤其是循环系统损伤中出现的血压骤降不容忽视。

2.6预后及转归 对过敏性休克患者均及时采取了抢救措施，除立即停药外，还能依规给予吸氧，扩容(输注复方氯化钠液、右旋糖酐40等)，抗休克治疗(注射肾上腺素、多巴胺、盐酸异丙嗪、地塞米松等)等多种处理措施后，25例治愈恢复正常，1例死亡。

2.7血压与恢复时间 从统计结果看，依据休克时患者舒张压的高低分成3个等级[5]，见表4。统计学分析显示，舒张压与恢复时间(rs=-0.402，P=0.046)、(rs=-0.325，P=0.112)均呈负相关。检验结果表明，不同舒张压等级患者的恢复时间差异有统计学意义(H=6.119，P=0.047)，组间两两比较，0～20 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)组与>20～40 mmHg组(Z=-2.349，P=0.019)、以及>40～70 mmHg组(Z=-2.176，P=0.030)恢复时间均有显著性差异，而>20～40 mmHg组与>40～70 mmHg组(Z=-0.179，P=0.858)之间则差异无统计学意义(P>0.05)。

26例病例报告中有1例患者死亡，故未计入。

3 讨论

从统计结果看，因使用甘露醇而出现过敏性休克的患者中，男性略少于女性，主要发生于21～60岁(19例，占73.08%)，但可能由于研究样本量较小，尚不能完全肯定有必然联系。依用药人群看，本次研究共纳入5例老年患者(占总数19.23%)，而随着年龄上升，老年人应用本药发生肾损伤的机会增多，应适当控制用量，尤其有高血压、冠心病背景的老年人应特别谨慎。在过敏性休克发生时，要重视因血浆浓缩和血压下降可能引起的心肌梗死，防范死亡事故的发生。

说明书规定甘露醇适用于组织脱水、渗透性利尿、肠道准备等，本次研究的26例过敏性休克患者原患疾病中基本符合甘露醇的适应证范围。但26例过敏性休克患者中既往有药物过敏史者仅5例(19.23%，且均为青霉素过敏)，而该项信息不详者却多达9例(34.62%)，说明对过敏史的重视还有待提高。本次研究中，有1例患者既往对青霉素及复方氨基比林有过敏史[7]，在使用甘露醇后很快出现休克症状，建议医师尽量避免对此类易致敏体质患者使用该药，确需使用时要加强用药过程中的监护。该药说明书注明“对甘露醇不能耐受者”应慎用，但本次23例首次用药患者不知道自己是否可用本品，尤其3例过敏性休克是在再次用药过程中发生，说明对于无敏患者亦不可大意。因此，临床医护人员要严密筛查用药人群，严格掌握用药原则，如有食物或药物过敏史者要慎用，若用则应提高警惕，做好必要的预防措施。

研究发现，除1例口服外，25例(96.15%)患者采取静脉用药方式，给药剂量多符合要求，但如果快速大量静脉注射甘露醇，可引起体内甘露醇积聚，血容量迅速大量增多，可导致心力衰竭；此外，大量细胞内液转移至细胞外可致组织脱水，可能造成电解质紊乱而出现中枢神经系统症状。这与表3中循环系统和神经系统损伤最多相符合[8]。而口服用药虽然吸收很少，但仍有可能出现意外后果[7]，更可能由于甘露醇被分解产生气体，推动膈肌上移，使胸腔内压力升高，加剧心肌缺血，造成心源性猝死的严重后果，建议临床医师不管采取何种方式给药都要保持警惕。过敏性休克发病迅速，19例(73.07%)发生于用药开始后30 min以内(最快0.5～3 min)，而且病情严重，血压会瞬间骤降至80/50 mmHg 以下，甚至出现生命体征消失的危象，以致呼吸、心跳骤停。故要防备给药30 min内的重点窗口期，加强观察，发现早期异常先兆(如呼吸困难、胸闷、心悸或寒战等)后立即停药，以恢复患者血压及意识障碍为先，迅速建立静脉通路，补充血容量，首选肾上腺素肌内注射，并吸氧、输液，辅以糖皮质激素、抗组胺药物，防止脏器并发症发生，在使患者脱离危险的同时，竭力消除纠纷隐患[9-10]。

表3 累及器官/系统及主要临床表现

表4 不同组别舒张压患者的恢复时间

此外，统计学分析显示，过敏性休克发生时，血压的高低影响患者的恢复时间长短。血压的高低直接反映休克的危急程度，休克时血压越低则恢复时间越长。尤其对于舒张压低于20 mmHg的患者，其恢复时间的均数 [(107.5±58.52)min]远高于>20～40 mmHg组[(36.5±23.93)min]与>40～70 mmHg组[(40.0±32.86)min]，组间两两比较差异均有统计学意义。这与吴小玲等[11]的研究相一致，说明对于血压极低的过敏性休克患者，宜尽早使用一线药物并积极采取其他急救措施。本研究中死亡报告为1例48岁男性患者[4]，以 “头部外伤及高血压病”入院，因蛛网膜下腔积液予以静脉滴注甘露醇，5 min 后即出现寒战、胸闷、心悸、面色苍白、口唇发绀、血压下降等休克表现，虽经肌内注射肾上腺素，静脉推注地塞米松、可拉明等药物，并行人工呼吸、胸外按压等抢救，最终心跳骤停死亡。这说明甘露醇经静脉注射后虽然在体内几乎不被代谢，不良反应轻微[12]，但或许其自身作为小分子抗原物质，当其与体内肥大细胞等的IgE类抗体结合后，刺激细胞释放大量组织胺和缓激肽等炎症因子，进而提高了全身毛细血管的通透性，致使血浆外渗造成供血欠缺，累及多脏器衰竭促使过敏性休克死亡[13]。

应甘露醇联合用药时亦可能造成风险。李淳等[14]报道，给予甘露醇静脉滴注后，给予地西泮10 mg入壶，发现莫菲滴管内迅速出现乳白色混浊。王霞等[15]报道取利奈唑胺注射液5 mL加入甘露醇注射液5 mL，出现白色细小混浊沉淀，放置2 h后仍可见。李白云等[16]报道将5%葡萄糖注射液稀释后的丹红注射液2 mL和氟罗沙星甘露醇注射液2 mL加入一个试管中，立即出现浅黄色絮状物，放置24 h后未见消失。本文26例患者中，有2例患者的联合用药中有丹参注射液、红花注射液，而且未有中间冲管的说明，存在很大的安全隐患。因此，若采取联合用药，应间隔用药；确需接续使用时，可在其间用0.9%氯化钠注射液冲管，以减少不良反应。

总之，医护人员应严格掌握甘露醇的用药指征及用药禁忌，选择适当剂量及滴速。临床在用药前应明确患者的过敏史，对用药过程中出现的先兆症状应引起足够重视，做好首次用药患者的监测，特别是30 min以内的血压等体征变化情况，以降低过敏性休克导致的严重危害[5]。