西地那非片不同介质中溶出行为研究

陈晓春，王允，顾志伟，蒋玲

（江苏万邦生化医药集团有限责任公司，江苏徐州 221004）

西地那非（sildenafil）是美国辉瑞制药公司开发的5型磷酸二酯酶，是一种帮助男性治疗性功能障碍的口服制剂。西地那非片剂VIAGRA于1998年在美国批准上市，2000年在中国上市（中国的商品名为万艾可，媒体广泛称作“伟哥”）[1]。固体制剂的体外溶出行为的数据则是评价药物制剂的重要参数[2]。本文自制了一种西地那非片，并研究了其在水、0.1mol/L盐酸、pH4.5磷酸盐溶液中的溶出行为。结果表明，在以上三种介质中，自制西地那非片具有较好的溶出效果。

1 设备与材料

1.1 仪器设备

SAK-4湿法制粒机（西安润天制药机械有限公司）；FLP-M2NI流化床（常州市佳发制粒干燥设备有限公司）；ZP-9压片机（泰州市天泰制药机械厂）；WaterArc高效液相色谱仪（Waters）；FADT-1200RC药物溶出仪（上海锐析仪器设备有限公司）。

1.2 试验材料

原料及对照药枸橼酸西地那非（SMS pharmaceuticals limited）；微晶纤维素（杜邦营养美国有限公司），交联羧甲基纤维素钠（杜邦营养美国有限公司）；无水磷酸氢钙[柯驰精细化工（上海）有限公司]；聚维酮（巴斯夫）；硬脂酸镁（默克），包衣粉（卡乐康）。

2 实验方法

2.1 片剂的制备

本文自制西地那非片（100 mg），工艺如下：将原辅料均过24目筛。按照处方量称取原料、微晶纤维素和聚维酮，并原辅料混合物倒入湿法制粒机混合均匀，再加入适量水溶液作为润湿剂，在湿法制粒机制软材，用8目筛制颗粒，50℃干燥至含水量为1.5%～2.5%，过24目筛干整粒；加入无水磷酸氢钙和交联羧甲基纤维素钠，与干颗粒混合均匀，过24目筛整粒；加入硬脂酸镁与上述颗粒混匀。按照理论片重进行压片、包衣。

2.2 西地那非片溶出曲线的测定

（1）溶出介质。选用3种溶液作为溶出介质进行自制西地那非片体外溶出行为的考察和比较，分别为0.1mol/L盐酸溶液、水、pH4.5磷酸盐缓冲液。

（2）溶出度测定与比较。取本品，参照《中国药典》2015年版四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法（桨法），分别以三种溶液900 mL为溶出介质，转速为 75 r/min，依法操作，分别于 5 min、10 min、15 min、30 min、45 min、60 min 时取样 10 mL，5000 r/min 离心10 min，取上清液作为供试品溶液。另精密称取枸橼酸西地那非对照品适量，制成与供试品溶液浓度一致的对照品溶液。吸取对照品和供试品适量，注入液相色谱仪，检测波长230nm，流速1.0mL/min，记录色谱图。按照外标法计算各个时间点药物溶出百分比。

3 结果与分析

3.1 西地那非片在不同介质中的溶出行为

由图1可知，西地那非片在0.1 mol/L盐酸溶液中，5 min时累积溶出量达到84%，15 min基本完全溶出。在水和pH4.5磷酸盐缓冲液中，15 min达到平台，最终累积溶出量约为85%。

图1 西地那非片在3种介质种的溶出曲线

3.2 水对西地那非片溶出行为的影响

当水作为溶出介质时，根据试验结果可知，西地那非片在5min中累计溶出量达到了64%，随后持续降低。监测供试品溶液稳定性，发现供试品溶液峰面积在12h内持续降低，肉眼观察供试品溶液的进样小瓶，发现有细小晶体颗粒析出。刘岩等[2]也研究了西地那非片在其他介质中也有溶出行为降低的现象，本文就pH4.5介质中溶出行为降低趋势进行了进一步研究。

枸橼酸西地那非在水中溶解度相对较低，约为3.5 mg/mL，原供试品溶液中浓度较大，导致原料析出，故将在水介质中溶出试验方法进行了改进，用使用流动相（其中含甲醇70%）将供试品稀释至1∶1（V/V），稀释后重新测定，溶出曲线见图2，溶出行为得到了很好的改善，不再降低，持续上升至15 min后基本达到平台，约85.0%。监测稀释后的供试品溶液的稳定性，发现供试品溶液峰面积12h内基本没有变化，结果见图3，肉眼观察供试品的进样小瓶，未发现晶体析出。

图2 稀释前后西地那非片在水中的溶出曲线

图3 稀释前后供试品溶液（水为介质）的稳定性-峰面积

4 结论

溶出度试验是评价口服固体制剂内在品质方面发挥重要作用，为了保证口服固体制剂对于不同患者均能具有较高的生物利用度，使不同企业生产的同一药品均能具有相同的生物等效性。本研究自制了西地那非片，并研究了其在0.1mol/L盐酸、水、pH4.5醋酸盐溶液中的溶出行为，其中在0.1mol/L盐酸溶出介质中，溶出较快，15min即可基本完全溶出；在水和pH4.5磷酸盐介质中，溶出较前者偏慢，约15min达到最大值。本实验还通过改进溶出实验，用流动相（其中含甲醇70%）将供试品溶液稀释1倍，解决了西地那非片在水介质中溶出行为下降的问题。本研究为西地那非制剂开发提供了相关依据和研发思路，同时也为制剂的质量控制提供了数据支持。