老年癫痫患者的营养状态与认知功能的相关性

李海艳， 吴云， 李阳

丽水市第二人民医院 1老年科， 2精神科(浙江丽水 323000)

癫痫已经成为老年患者中仅次于痴呆和脑血管病的第三大神经系统疾病，随着老龄化程度不断加剧，流行病学研究显示预计2020年一半以上的新发癫痫发作将出现在60岁以上人群中[1-2]。认知功能障碍是由癫痫因素和非癫痫因素等多种因素相互综合作用引起的常见并发症，主要包括神经递质异常、氧化应激稳态失衡、痫样放电与脑组织异常等[3-4]。此外，癫痫发作部位、频率及类型，持续时间、严重程度以及治疗方式等也被证实是发生认知功能障碍的影响因素[5-6]，与此同时还发现超重和肥胖的中老年患者在多领域认知测试中常表现出认知功能下降，痴呆风险增加，研究认为这与大脑结构变化和脑白质萎缩有关[7]。并且研究还表明与健康人群相比，癫痫患者体质指数(BMI)较高，发生超重和肥胖的风险也较高[8]。但是既往研究中有关超重和肥胖对老年癫痫患者认知功能影响的研究较少。因此，本研究拟评估老年癫痫患者的营养状态与认知功能之间的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集我院2017年5月至2018年5月期间就诊的老年癫痫患者(观察组)。根据以下纳入和排除标准共筛选出45例，男23例，女22例，起病年龄(53.62±6.48)岁，病程(10.76±6.25)年，发病频率(20.65±9.43)次/年；单药治疗15例，两药及以上联合治疗23例，未进行治疗7例。并选取同时期的健康体检者50例作为对照组，男21例，女29例，年龄(65.68±3.30)岁。两组在性别、年龄等人口学特征等方面差异无统计学意义(P>0.05)。

纳入标准：(1)患者年龄≥65岁；(2)癫痫患者符合2014年国际抗癫痫联盟关于癫痫发作分类及癫痫和癫痫综合征分类标准[9]；(3)在没有诱因的情况下发生癫痫发作≥2次，并且有脑电生理证据和典型的癫痫发作表现[10]。

排除标准：(1)由于颅脑畸形或发育异常引起的癫痫发作；(2)存在智力障碍或精神异常；(3)无法完成神经心理学评估；(4)诊断为偏头痛、心因性非癫痫发作、睡眠障碍等非癫痫发作障碍(NEAD)；(5)随访资料不全患者。

1.2 方法 对诊断明确的老年癫痫患者，根据纳入和排除标准选取患者作为观察组，并选取同时期健康体检的老年患者作为对照组。收集两组患者的年龄、性别、教育程度、BMI、合并症等人口统计学资料。观察组患者根据2014年国际抗癫痫联盟关于癫痫发作分类及癫痫和癫痫综合征分类标准，结合病史、临床表现、影像学检查、脑电图，由2位高年资的神经内科医师诊断为癫痫，并收集观察组的病因、发病年龄、发作类型、病程、发作持续时间、发病频率、治疗药物。根据初次癫痫发作时间分为迟发组(初次癫痫发作时年龄≥65岁)和早发组(初次癫痫发作时年龄<50岁)[11]。所有受试者在入院48 h内，由经过统一培训的3名调查者采用简易营养评价精法(MNA-SF)、简易精神状态检查表(MMSE量表)和蒙特利尔认知功能评估量表(MoCA量表)进行评估。并在晨起空腹时进行抽取血化验，包括白蛋白(Alb)、前白蛋白(PA)、血红蛋白(Hb)和淋巴细胞总数(LC)。

MNA-SF量表是专门针对老年人群设计的简单、有效的营养评估工具[12]。该量表内容包括近3个月体质量丢失(0～3分)、应激情况(0～2分)、饮食变化(0～2分)、活动能力(0～2分)、有无神经或精神疾病(0～2分)、BMI(0～3分)等6项，总分14分，得分≥11分表示正常营养状态，<11分表示营养不良。MMSE量表是一种认知筛查工具，用于评估时间和空间定位、记忆力、注意力、计算、语言和视觉能力。由20个问题共30项组成，最高得分为30分。文盲<17分、小学<20分、中学以上<24分为痴呆[13]。MoCA量表包含8个认知领域，视空间功能与执行能力(5分)、命名(3分)、记忆力、注意力和计算能力(6分)、语言能力(3分)、词语抽象概括能力(7分)、时间和地点定向力功能(6 分)，得分越低说明认知受损越严重，MoCA≥26 分为认知功能正常[14]。见表1。

表1 简易营养评价精法量表

2 结果

2.1 一般临床资料 最终观察组45例，其中早发组18例，迟发组27例。两组教育情况比较差异无统计学意义(P>0.05)。观察组的BMI显著高于对照组，并且超重及肥胖的比例显著高于对照组(86.7%vs56.0%，P=0.001)，MNA-SF得分显著低于对照组(P<0.001)，营养正常的比例也显著低于对照组(60%vs90%，P=0.002)，在认知功能方面，观察组的MMSE得分与MoCA得分均显著低于对照组(P<0.001)。在MoCA得分中的细化评分中，观察组在视空间与执行能力、记忆力、注意力和计算能力、语言能力方面得分均显著低于对照组(P<0.001)。见表2。

在亚组分析中，在病因、发作频率、癫痫发作类型、治疗方案上差异均无统计学意义(P>0.05)。在认知功能上早发组的MMSE得分(P<0.001)和MoCA总分(P=0.003)均显著低于迟发组。在营养状态上，早发组的MNA-SF得分也显著低于迟发组(P=0.01)，并且BMI显著高于迟发组(P=0.003)。见表3。

2.2 营养评分与认知功能评分相关性分析 相关性分析结果显示MNA-SF得分与MoCA得分呈正相关(r=0.796，P<0.001)，MNA-SF得分与MMSE得分也呈正相关(r=0.826，P<0.001)，见图1、2。

3 讨论

流行病研究显示在我国，>65岁的老年癫痫发病人数从2007年的1.58亿预期增加到2020年的2.48亿人[1]，随着人口老年化趋势加剧，患病人数将持续增加，认知功能障碍是老年癫痫患者最常见的并发症，使老年癫痫患者具有较高发病率和病死率，并且临床诊断难度较高，因此需要对老年癫痫的临床特点作更细致的分析，既往研究中有关营养状态与认知功能之间的研究较少，尽管有研究认为癫痫患者的BMI较高，但是并未对早发和迟发老年癫痫做进一步研究[7-8]。因此，本研究拟评估老年癫痫患者的营养状态与认知功能之间的相关性，并对老年癫痫患者进一步做早发和迟发的亚组分析。

本研究结果显示老年癫痫患者的BMI值以及超重或肥胖的比例均显著高于对照组，这与既往研究相似，研究认为肥胖人群中癫痫的发病率显著高于体重健康人群，这可能是因为癫痫本身可能通过中枢神经系统途径引起渐进性加重[15]。而食物摄入的调节是一个复杂的过程，涉及负责行为控制的大脑区域之间的相互作用，这些中心的功能障碍均可能导致食欲增加和体重增加。这种相互作用已经通过大鼠癫痫模型中的下丘脑介导机制，杏仁核介导机制以及海马和穹窿介导机制得到证实[16-17]。但也有研究发现，癫痫患者的肥胖率与一般人群中的肥胖率[18]相似。虽然肥胖与癫痫类型，持续时间或病因学之间没有关联，但难治性癫痫患者的肥胖率依旧显著高于非顽固性癫痫患者[19]。并且还有研究发现与使用多药治疗更容易出现肥胖，此外体重增加也是一些抗癫痫药物的重要不良反应，尤其是丙戊酸钠和普瑞巴林[20]。

本研究使用MMSE量表和MoCA量表评估老年癫痫患者的认知功能，结果显示均显著低于健康对照组，主要表现在视空间与执行能力、记忆力、注意力和计算能力、语言能力方面，并且在亚组分析中也发现早发组的认知功能评分显著低于迟发组，表明认知功能障碍和较长的疾病持续时间有关，这与国内外既往研究结果[21-22]相似，研究已经证实癫痫引起的认知功能障碍的机制极为复杂，主要包括神经递质异常、氧化应激稳态失衡、痫样放电与脑组织异常等[3-4]。认知功能随着时间的推移而发生变化，伴随着频繁的全身性癫痫发作、癫痫持续状态或癫痫发作相关损伤后，认知功能也逐步恶化[22]。在营养评分中，本研究选用MNA-SF作为营养评估量表，既往研究已经证实MNA-SF与MNA量表具有较高的相关性[23-24]，结果显示老年癫痫患者的MNA-SF得分显著低于对照组，并且营养不良的比例也显著高于对照组，亚组分析中早发组的MNA-SF得分也显著低于迟发组，表明老年癫痫患者的营养不良风险较高，并且持续时间越久，营养不良风险越增加。

表2 一般临床资料结果分析

项目观察组(n=45)对照组(n=50)2/t值P值年龄(岁)65.35±2.3065.68±3.300.5590.577男性[例(%)] 23(51.1)21(42.0)0.7910.374教育情况[例(%)] 0.0170.897 文盲11(24.4)10(20.0) 小学13(28.9)16(32.0) 中学及以上21(46.7)24(48.0)合并症[例(%)] 高血压25(55.5)32(64.0)0.7040.402 糖尿病11(24.4)19(38.0)1.2030.273BMI(kg/m2)25.92±2.1523.45±2.325.364<0.001体重程度[例(%)]13.6070.001 正常(18.5～23.9 kg/m2)6(13.3)22(44.0) 超重(24～27.9 kg/m2)30(66.7) 16(32.0) 肥胖(≥28 kg/m2)9(20.0)12(24.0)MNA-SF(分)10.30±2.2012.50±1.535.704<0.001营养程度[例(%)]9.7900.002 营养正常(≥11)27(60.0)45(90.0) 营养不良(<11)16(35.6)5(10.0)MMSE(分)22.66±2.7425.54±2.375.493<0.001MoCA总分(分)24.71±2.5726.84±1.834.688<0.001视空间与执行能力3.83±0.494.50±0.625.799<0.001命名2.85±0.562.82±0.450.2890.773记忆力3.32±0.524.34±0.3512.313<0.001注意力和计算能力4.39±0.285.53±0.5512.516<0.001语言能力1.93±0.672.44±0.683.675<0.001抽象思维1.37±0.551.48±0.361.1640.247定向力5.73±0.465.83±0.391.1460.255实验室检查 白蛋白(g/L)39.35±4.2940.65±3.271.6710.098 前白蛋白(mg/L)240.30±42.50246.92±40.730.7750.440 血红蛋白(g/L)112.45±21.35120.47±23.521.8300.070 淋巴细胞总数(×109·L-1)1.40±0.701.63±0.601.7240.088

项目早发组(n=18)迟发组(n=27)2/t值P值第一次发病年龄(岁)44.60±3.8062.63±3.6515.971<0.001病因[例(%)]12.5990.027 脑血管病3(16.7)16(59.3) 中枢神经系统感染1(5.6) 2(7.4) 原发性神经退行性疾病1(5.6) 3(11.1) 颅脑外伤6(33.3)3(11.1) 颅脑肿瘤5(27.8)1(3.7) 病因不明2(11.1)2(7.4)癫痫病程(年)17.40±5.604.50±1.2011.638<0.001发作频率(次/年)21.32±7.2019.42±6.700.9050.370癫痫发作类型[例(%)]0.5470.761 简单部分性发作3(16.7)6(22.2) 复杂部分性发作5(27.8)9(33.3) 继发全面性发作10(55.5)12(44.5)治疗[例(%)]5.5310.063 单药治疗7(38.9)8(29.6) 多药治疗(≥2)11(61.1)12(44.5) 未服用药物0(0.0)7(25.9)MMSE得分(分)20.67±2.8423.89±2.603.923<0.001MoCA 总分(分)23.74±2.4425.44±1.093.1870.003MNA-SF得分(分)10.33±1.7311.78±1.802.6880.01BMI(kg/m2)26.24±1.3024.32±2.343.163 0.003

图1 MNA-SF与MoCA的相关性分析

图2 MNA-SF与MMSE相关性分析

本研究相关性分析结果显示MMSE量表和MoCA量表均与MNA-SF评分成正相关，表明认知功能越差，营养不良风险越高。Baxendale等[25]研究发现难治性癫痫患者的记忆力测试结果与BMI值显著负相关。一项对老年住院患者的营养状态评估也证实MNA得分与MMSE得分具有显著相关性[26]。老年癫痫患者常伴有生活自理能力下降，伴随着MMSE评分的降低以及长期卧床，会并发吸入性肺炎、褥疮、感染等并发症，进而加重患者的营养不良状况。因此，结合本研究及既往研究我们认为老年癫痫患者的营养状态与认知功能之间是相互因果的，由于认知功能的下降导致食物摄取减少，以及长期的伴随疾病和口服药物，加重了患者营养不良以及肥胖的风险增加[27]。而营养不良与肥胖会导致患者神经再生功能受损，中枢神经系统的氧化应激反应加重，从而加重患者的认知功能障碍程度。动物实验显示给予高脂肪饮食4周的大鼠海马神经再生减少[28]。研究还证实许多饮食成分已被证明可通过诱导和激活营养因子、抗氧化剂、DNA 修复酶和参与线粒体生物发生，增强细胞修复和存活来减少氧化应激和神经炎性反应，进而改善认知功能，如维生素B9、维生素E、ω-3不饱和脂肪酸和非营养素植物素等[29-30]。此外，营养不良可以发生在认知功能障碍之前，随着认知功能障碍的严重程度发展而加重。因此，对老年癫痫患者除给予抗癫痫药物治疗外，还需针对改善营养状态给予肠内肠外等营养支持治疗。

尽管本研究评估了营养状态和认知功能之间相互作用，但是局限性在于，首先本研究为单中心研究，研究时间较短，样本量较小，仍需进一步多中心扩大研究来证实该结论。其次，影响认知功能障碍的危险因素较多，本研究未能逐个进行分析，仅评估了肥胖与认知功能具有相关性，但具体机制仍有待进一步研究发现。总之，本研究认为老年癫痫患者的认知功能较低，营养不良的风险较大，并且认知功能障碍和营养不良风险和较长的疾病持续时间密切相关。