血清胱抑素C和同型半胱氨酸与急性脑梗死相关性分析

冯 涛

［作者单位］473058河南南阳，南阳医学高等专科学校第一附属医院神经内科（冯涛）

脑梗死具有发病率高、再发率高、致残率高、死亡率高等特点，给家庭、社会带来了严重的负担和损失。早期发现脑梗死的发病因素及提前干预显得尤为最要。胱抑素C（cystatin C，Cys C）是为一种分子量相对较小的碱性蛋白质、胱氨酸蛋白酶抑制剂C，主要与半胱氨酸蛋白酶结合，抑制半胱氨酸蛋白酶活性，对细胞内外的蛋白水解水平进行调节［1］。CysC具有等电点低、分子量小等特点，可以自由通过肾小球，并被近端小管上皮细胞重吸收。是反映肾小球滤过率（GFR）和肾脏功能状态的重要指标［2］。既往研究已表明高水平Cys C是发生脑出血重要危险因素之一，同型半胱氨酸（Hcy）为缺血性卒中的独立危险因素，但高水平血清Cys C、Hcy与脑梗死的相关性研究较少，该研究通过观察笔者所在医院2年来收治住院的102例急性脑梗死患者血清CysC、Hcy水平的相关性改变，分析急性脑梗死的发病机制，为临床诊断、治疗、预防急性脑梗死提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 脑梗死组：入选病例为2015年1月—2016年12月在南阳医专第一附属医院神经内科住院102例急性脑梗死患者，入选的所有病例诊断均符合1995年全国第四届脑血管病会议制定的诊断标准［3］。急性期脑梗死患者发病在48 h之内，均经头颅 MRI和（或）头颅CT显示新发缺血灶。其中男 72 例，女 30 例，年龄 39～82 岁，平均（51.98±12.18）岁。入组患者要排除合并冠状动脉供血不足、重度心功能不全、急性心肌梗死、重度肝、肾功能不全、各种感染、风湿免疫系统疾病、手术外伤等。对照组：选择同期来院行健康体检者96例为对照组，比较两组间一般临床资料、血清Cys C水平及HCY水平改变，进一步分析脑梗死与Cys C、HCY发病相关性及其他因素的关系。

1.2 方法 对影响两组病例血清胱抑素C及同型半胱氨酸水平的疾病如代谢综合征、叶酸缺乏等进行排除，病前无口服影响血清胱抑素C及同型半胱氨酸水平的药物。对入选病例的一般情况、有无抽烟史、高血压病史、糖尿病史进行统计。均行血、尿、粪、血液生化等常规检查。脑梗死组患者在入院后给以常规的抗凝、抗血小板聚集、强化降脂、脑保护、抗氧自由基等治疗，配合超声物理、康复针灸等治疗方法。

1.3 生化检测方法 脑梗死组病例在入院第2天清晨空腹分别用常规枸橼酸钠抗凝管抽取肘正中静脉血4 ml，采用胱抑素C试剂盒测定血浆Cys C（正常值为0～1.03 mg/L），采用循环液相法测定同型半胱氨酸（HCY）（正常值为 0～15 μmol/L）。 正常对照组病例采用同样方法进行胱抑素C及同型半胱氨酸的测定，生化测定及质检由该院检验科医师完成。

1.4 统计学方法 采用SPSS 16.0统计软件对数据进行处理。应用（x±s）表示试验数据，用F检验进行三组间分析，两两比较用SNK检验及卡方检验。通过logistic回归得到OR，以α=0.05为显著性检验标准，差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基本情况 脑梗死组与正常对照组相比，两组之间高血压病、糖尿病病史、年龄、抽烟史、血清HCY、Cys C水平均差异明显，有统计学意义（P<0.05）。脑梗死组血清HCY、Cys C水平高于正常对照组。结果见表 1。

2.2 Cys C与余变量分析 血清Cys C水平在脑梗死组与其他患病因素之间的关系分析发现，既往无高血压病与有高血压病、无糖尿病与有糖尿病、无吸烟史与有吸烟史患者之间进行数据分析比较发现，差异无统计学意义（P＞0.05），无线性相关关系。但与 HCY水平之间线性相关分析发现，差异明显，有统计学意义（P<0.01），两者呈正相关性。结果见表2。

表1 脑梗死组与正常对照组基本情况分析［x±s，例（%）］

表2 脑梗死组Cys C与余变量相关性分析

2.3 多因素回归分析 将脑梗死组及对照组共198例进行多因素分析，取其自变量因素高血压病病史、糖尿病病史、年龄、抽烟、血清HCY、Cys C等，取其因变量为是否有脑梗死，采用多因素Logistic回归分析结果后发现，脑梗死的发生与高血压病、糖尿病、抽烟、血清Cys C、HCY水平明显相关。进行其他危险因素干预后发现，提高一单位的血清Cys C水平，脑梗死发病率可能提高1.038倍。结果见表3。

3 讨论

胱抑素 C（cys C）是在 1961 年 Clause 等［4］在人类脑脊液中采用免疫电泳方法发现的一种蛋白质，为半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族。Cys C现已成提示肾功能损坏的生物指标。近期新的研究发现Cys C参与多种神经系统变性疾病的发生发展，徐金敏等［5］通过对帕金森病患者血清Cys C水平测定研究发现，患者血清Cys C水平比健康人明显增高，测定患者血清Cys C水平，对患者的预防、诊断和治疗具有重要意义。同时Cys C也是发生脑出血重要危险因素之一。目前临床上Cys C与脑梗死相关性研究较少。Cys C是促使发生脑梗死危险因素之一。也有研究表明Cys C对脑梗死发生后具有脑保护作用。该研究显示脑梗死组Cys C水平与正常对照组相比明显升高，提示脑梗死的发生与Cys C水平升高有关。另外通过Logistic分析发现患者的年龄、高血压、糖尿病、高HCY、Cys C、抽烟等是脑梗死的危险因素。经危险因素降低后分析发现Cys C每升高一个单位，脑梗死发生率成倍增加。充分表明Cys C水平升高是发生脑梗死的独立危险因素。目前，血清Cys C水平升高与脑梗死发生的关系可能与Cys C参与血管损伤、脑内小胶质细胞的激活、兴奋性氨基酸的大量生成、钙离子超载、凋亡基因的大量产生、免疫炎症因子激活有关、诱导a-syn聚集导致神经元的损伤有关［6］。

脑梗死主要病因是脑动脉粥样硬化，小血管的炎性反应。动脉壁弹力层破裂导致炎性因子增多，小胶质细胞激活。其中组织蛋白酶S、K主要在动脉壁弹力层破裂早期分泌增多。因此在血管粥样硬化早期，血管壁损伤炎性反应发生，小胶质细胞分泌增多时，组织蛋白酶与组织蛋白酶抑制剂均增加。Cys C作为一种内源性组织蛋白酶抑制剂，主要控制血抗蛋白酶与管壁蛋白酶平衡。Cys C的水平增加，提示血抗蛋白酶水平的升高，进一步表明颅内环境发生改变，小血管发生炎性反应，粥样硬化的加速，是脑梗死的危险因素［7］。Hcy为半胱氨酸和蛋氨酸代谢过程中的一个重要产物，为含硫分子的氨基酸，体内不能自行合成同型半胱氨酸，必须由食物获取。有研究认为Hcy已成为缺血性卒中的独立危险因素，在急性脑梗死早期血清Hcy水平会明显升高，叶酸、维生素B6和维生素B12水平在Hcy的代谢中起着十分重要的作用，参与Hcy的还原和代谢反应，补充叶酸、维生素B6和维生素B12可安全降低 Hcy 水平［8，9］，正如相关文献显示，血清总 Hcy 水平与血清叶酸、维生素B6和维生素B12水平呈负相关［10］。另外高血清Hcy水平、叶酸低水平与脑动脉阻力的增加直接相关，与颈动脉中层内膜厚度有较低的相关性［11］。Hcy的转换与排泄均在肾脏进行，Cys C是肾功能损坏的生物指标，当肾功能损伤时，Cys C水平升高，Hcy导致排泄受阻，导致血清Hcy水平增高，造成血管内皮损伤，诱发动脉硬化，且该风险不依赖其他危险因素，表明Cys C水平与Hcy水平相关［12，13］。 与大血管病变相比，已有国外研究称，小血管所导致的脑梗死与Hcy水平有更强的相关性，小血管性缺血性卒中比非小血管性缺血性卒中的Hcy水平更高［14］。有研究表明血清Cys C水平与 HCY 水平呈正相关［15］。巴庆华等［16］已在临床中研究发现血清Cys C水平和TIA反复发作相关，提示Cys C水平升高是TIA发生的危险因素。近些年来临床研究证实血清Cys C水平和与很多因素如年龄、血压、性别、身高、体质量及多种激素水平相关有关［17，18］，有待于进一步探讨。 该研究也充分表明血清Cys C水平与脑梗死的发生显著相关，血清Cys C水平升高可能是脑梗死发生的独立危险因素。血清Cys C水平与血清HCY水平呈正相关。临床上测定血清Cys C水平及HCY水平能成为急性脑梗死神经元损伤程度及判断预后的重要实验室指标。

表3 Logistic多因素回归分析