左氧氟沙星治疗儿童造血干细胞移植后BK病毒感染的病例报告并文献复习*

张帆，冯静，李力任

(1.武汉大学人民医院药学部，武汉 430060；2.南方医科大学南方医院药学部，广州 510515)

BK病毒尿是造血干细胞移植术后迟发性出血性膀胱炎的主要致病原因，若移植后患者出现BK病毒尿，且BK病毒拷贝数逐渐上升时，可能预示出血性膀胱炎的发生。为预防或降低出血性膀胱炎的发生风险，采用积极的抗病毒治疗。目前，公认推荐有效的抗病毒药物西多福韦未在国内上市。通过文献检索，发现喹诺酮类药物亦有抗BK病毒作用。笔者在本文报道1例幼年粒单核细胞白血病儿童接收造血干细胞移植后，BK病毒感染所致尿路损害，应用左氧氟沙星进行抗病毒治疗，患儿临床反应良好，泌尿系统症状得到改善，报道如下。

1 病例报告

患儿，男，6岁，身高110 cm，体质量19 kg，体表面积0.765 m2，因诊断“幼年粒单核细胞白血病1年余，返院行造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)”于2017年9月5日入院就诊。

入院体检：体温36.6 ℃，脉搏：92次·min-1，呼吸21次·min-1，血压：94/61 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。重度营养不良，贫血貌，全身散在咖啡色斑块，大小约1 cm×1.5 cm。双肺呼吸音粗，腹胀，全腹无压痛及反跳痛，肝肋下6～7 cm，脾肋下约8 cm，未过中线，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。

治疗经过：入院后完善相关检查，给予头孢吡肟预防感染，锁骨下静脉置管预备化疗通道。2017年9月13日开始予清髓预处理方案：粒细胞集落刺激因子+环磷酰胺+马利兰+氟达拉滨+阿糖胞苷。复查骨髓抗人球蛋白实验直抗2+，移植前EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)定量阳性，于-9 d(HSCT前9 d，下同)，-1 d加用利妥昔单抗。-3 d起患儿出现低热，热峰38 ℃，白细胞(WBC)0.47×109·L-1，中性粒细胞(NEU)0.44×109·L-1，血红蛋白(Hb)79 g·L-1，血小板(PLT)23×109·L-1，C反应蛋白(CRP)31.42 mg·L-1，调整头孢吡肟为亚胺培南西司他丁抗感染。2017年9月21日(0 d)进行HSCT，输注父亲单倍体干细胞：血型 O+，人类淋巴细胞抗原(human lymphocyte antigen，HLA)6/10相合，自然杀伤细胞免疫球蛋白样受体(killer cell immunoglobulin-like receptors，KIR)AB/AB，输注细胞数28.6×108·kg-1，CD34 21.45×106·kg-1。输注后出现高热，峰值39.5 ℃，CRP 17.21 mg·L-1，加用万古霉素抗感染。+3 d(HSCT后3 d，下同)起无再发热，+6 d输注无关脐血作为互补移植，给予伏立康唑进行一级预防。+7 d患儿未诉特殊不适，CRP 15.55 mg·L-1，较前下降，此时停用万古霉素，给予他克莫司+霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)进行移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)防治。+19 d患儿无发热，诉夜间尿频，无尿痛，WBC 0.22×109·L-1，NEU 0.16×109·L-1，Hb 66 g·L-1，PLT 34×109·L-1，CRP 32.66 mg·L-1。+21 d患儿仍有尿频，较前无明显缓解，无尿痛，CRP 20.74 mg·L-1，患儿目前无明显GVHD征象，停用MMF。+23 d起患儿尿频较前无改善，偶有尿痛、低热，CRP 20.76 mg·L-1，查尿BK病毒定量 2.07×109拷贝，血BK病毒定量阴性，诊断为BK病毒感染(尿)，临床医师结合其他医院的治疗经验，咨询临床药师是否可用喹诺酮类治疗BK病毒感染。临床药师查阅国内外指南和相关文献，建议给予左氧氟沙星尝试性治疗，以期改善患儿BK病毒尿症的症状。

2 左氧氟沙星治疗经过

治疗团队告知并取得患儿家长知情同意后，开始给予左氧氟沙星治疗。+23 d加用左氧氟沙星注射液0.17 g，每日1次，静脉滴注。+22 d复查父亲供者比例96%，予降低免疫抑制强度，停用他克莫司，改用环孢素抗排斥。+28 d患儿减量免疫抑制药后出现发热，予以上调环孢素剂量，改用美罗培南抗感染后患儿症状好转。+29 d复查植入父亲供者比例100%，后患儿体温渐正常，环孢素浓度稳定(CsA 81 ng·mL-1)，余减停抗菌药物，患儿尿频症状好转后停用左氧氟沙星。+35 d起患儿无发热，尿频反复，无尿痛，尿常规未见异常，复查BK病毒定量为3.05×108拷贝，加用左氧氟沙星片0.125 g，每日1次，口服。+41d(2017年11月1日)，患者中性粒细胞植入时间+21 d，血小板植入时间+9 d，复查尿BK病毒定量1.43×107拷贝，血BK病毒定量阴性，一般情况可，血常规稳定，予出院观察，患儿出院继续口服左氧氟沙星片0.125 g·d-1，服用20 d。

3 文献复习

以“左氧氟沙星”“BK病毒”为关键词在万方数据库、中国期刊全文数据库(建库至2017年6月30日)检索国内文献，搜索到相关报道1篇，在PubMed、Web of Science中搜索到相关报道6篇。结合本文1例，总结左氧氟沙星或环丙沙星治疗儿童造血干细胞BK病毒感染的疗效(表1)。

4 讨论

BK病毒是乳头状多瘤空泡病毒科、多瘤病毒家族的一种亚型，原发感染多在10岁之前，传播机制仍不十分清楚，可能经由呼吸道或口腔传播[7]。有研究表明瑞士健康成人中BK病毒IgG血清阳性率高达82%，具有高传播性、低致病性的特点[8]。由于健康成人免疫功能正常，绝大部分终生都不会出现明显BK病毒感染症状或体征，但其可一直潜伏在泌尿系统上皮细胞中。当宿主机体免疫力下降的情况下，如器官移植或HSCT、肿瘤、人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染，潜伏在尿路上皮和肾小管上皮中的BK病毒被激活，开始高水平复制，大量复制的病毒颗粒从尿路中排泄，造成BK病毒尿症和BK病毒肾病(BKV nephropathy，BKVN)。近年来大量研究表明，HSCT术后的BK病毒再激活与出血性膀胱炎(hemorrhagic cystitis，HC)的发生相关，5%～68%的HSCT患者可发生HC，可导致住院率、肾功能不全发生率和病死率升高[9-11]。因此，BK病毒尿症早期给予积极的抗病毒治疗，降低病毒负荷，以期降低出血性膀胱炎的发生率和严重程度。

表1 左氧氟沙星治疗BK病毒感染的文献总结

目前，HSCT已成为治疗白血病最有效的手段，研究发现HSCT患者术后HC的发生与BK病毒密切相关[12]。2008年一项前瞻性研究调查接受HSCT的儿童HC的发病率，危险因素和结局和BK病毒血症对HC发展的预测价值，结果发现尿液或血浆中BK病毒检测是出血性膀胱炎发展的特异性预测因子[13]。另有研究表明，当尿中BK负荷>4×106拷贝·mL-1，血浆负荷>4×104拷贝·mL-1时，其与HC的发展显著相关[14]。此外，移植后的病毒感染常与移植后抗宿主病(GVHD)相伴随并互为因果，由于GVHD及其治疗使患者免疫功能进一步下降，病毒感染易于发生。而病毒编码的蛋白又可作为免疫激活因子，可诱发或加重原有的GVHD[15]。因此，早期诊治对移植患者预后有很重要的临床意义。

本例患儿在HSCT移植后19 d起出现尿频、偶有尿痛，尿常规未见明显异常，23 d查尿BK病毒定量 2.07×109拷贝，血BK病毒定量阴性。在患儿的尿频症状期间，感染指标未见升高，尿常规未提示细菌或真菌感染，排除尿路感染所致，且在此期间患儿并无明显GVHD症状。因此，该患儿出现尿频尿痛症状，考虑为BK病毒感染所致的并发症，未达到出血性膀胱炎的诊断标准。为防止病情进展，改善预后，应积极给予抗BK病毒治疗。在治疗过程中，通过检查尿中BKV负荷量来确定抗病毒治疗的效果[16]。

现有的抗BK病毒药物尚需大型、前瞻、随机对照临床研究以证实其疗效及安全性，包括来氟米特、西多福韦、氟喹诺酮类抗菌药物等。西多福韦对BK病毒的特异性最高，是一种体外抗所有BK病毒株有效的抗病毒药物[17]。研究证实用西多福韦治疗后病毒负荷可下降1～3个数量级，HC完全缓解率达到66%，部分缓解率13%，并且治疗期间出现BK病毒血症是其治疗失败的重要标志[18]。另有研究表明，在肾移植和HSCT患者中，使用西多福韦预防BK病毒感染较为安全，然而该药品尚未在我国上市。来氟米特是免疫抑制药，具有明显的不良反应，如肝炎、骨髓抑制、溶血等，其在儿童中的应用受到诸多限制。

近年来，研究表明氟喹诺酮类抗生素也被证明具有抗病毒特性，并且通过体外研究和小型单中心体内试验提示其抗BK病毒的功效，但是缺乏随机对照试验验证其治疗BK病毒血症的有效性。2005年，有报道称接受环丙沙星治疗的异基因造血干细胞移植受者的BK病毒复制减少[19]。SHARMA等[20]发现氧氟沙星和左氧氟沙星抑制原代人肾近端肾小管上皮细胞的BKV负荷。2011年一项回顾性研究发现，44例HSCT移植术后患者，从移植当天给予环丙沙星，环丙沙星预防组患者严重BK病毒相关性出血性膀胱炎的累计发生率显著降低，且艰难梭菌感染风险与安慰药组比较差异无统计学意义[21]。然而，2014年一项154例患者的随机双盲研究发现，肾移植患者在移植后5 d起使用左氧氟沙星500 mg·d-1，3个月，结果发现其与安慰药组比较，BK病毒感染的发生率差异无统计学意义，提示预防性给予左氧氟沙星并不能预防BK病毒感染[2]。

值得注意的是，2014年一项研究报告3例左氧氟沙星治疗HSCT患者严重BKV相关出血性膀胱炎，获得临床有效治疗反应[3]。患者接受完全清髓性预处理方案和左氧氟沙星(500 mg·d-1，po)，给药8周，每4周监测一次尿液BK病毒拷贝数。1例患者经过1个月左氧氟沙星治疗后，HC完全缓解。 另外2例患者在左氧氟沙星治疗8周后，尿中BK病毒拷贝数减少> 90%。这是首次报道左氧氟沙星在HSCT后难治性BK病毒相关HC中的治疗作用。作者推测左氧氟沙星通过抑制BK病毒复制而抑制其在尿道上皮上的活动，使得BK病毒尿症得到改善。综合所查阅文献相关证据，多数研究组认为喹诺酮类药物在治疗BK病毒感染及相关出血性膀胱炎中具有良好的临床效果。

现有研究缺乏环丙沙星与左氧氟沙星在抗BK病毒活性的体内对照研究，体外实验证明，左氧氟沙星比环丙沙星有效，并且临床研究具有可信依据[19]。此外，与环丙沙星比较，左氧氟沙星生物利用度更高，对细胞内非典型病原体具有较高的体内活性，从而推测，左氧氟沙星可能具有更好的体内抗病毒活性。然而，喹诺酮类药物对BK复制的作用机制尚未明确。体外研究发现，喹诺酮类可通过抑制病毒编码大T抗原的解旋酶活性而抑制BKV复制，但选择性较低，抑制BKV作用弱于西多福韦[22]。

2017年广东省药学会发布的《喹诺酮类抗菌药物在儿童应用中的专家共识》中指出，由于氟喹诺酮类抗菌药物可致幼年动物的关节、软骨损伤，对于氟喹诺酮药物在儿科的临床应用，临床至今无共识，但是在特殊病情下，仍有说明书或指南提及儿童可使用氟喹诺酮类药物治疗[23]。最新研究表明，单用左氧氟沙星预防性治疗措施可以降低白血病患儿发生粒缺伴发热和全身感染的概率[24]。这是迄今为止在儿科急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)诱导治疗期间最大规模的抗菌药物预防研究，也是第一个广谱氟喹诺酮类药物的研究。此项研究支持在接受诱导治疗的儿童中使用左氧氟沙星进行有针对性的预防性治疗，并未观察到其在儿童人群中发生严重不良反应。本文所述的研究组纳入人群均为成年患者，缺乏儿童HSCT患者的研究报道。

本例患儿尿液检测出BK病毒且具有尿频症状，诊断为BK病毒感染，目前尚无临床指南和高质量循证医学证据推荐的药物治疗方案。临床药师通过查阅大量文献发现左氧氟沙星具有较好的抗BK病毒活性，权衡利弊和风险之后，建议尝试性治疗，+23 d给予左氧氟沙星0.17 g·d-1，+27 d患儿尿频症状较前明显改善，29 d患儿尿频症状好转，复查BK病毒定量为3.05×108拷贝，后停用左氧氟沙星。+35 d发现尿频症状反复，再次加用左氧氟沙星0.125 g·d-1，尿频症状好转，41 d复查尿BK病毒定量1.43×107拷贝，血BK病毒定量阴性，病毒载量较治疗前下降2个数量级，提示左氧氟沙星治疗临床有效，患儿出院带药继续口服左氧氟沙星治疗。根据研究资料，左氧氟沙星在成人患者中的应用剂量大多采用500 g·d-1，此剂量是肾功能正常的抗菌剂量，由此推测其抗病毒的剂量可与抗细菌的剂量参照等同。根据《桑福德抗微生物治疗指南》(第46版)推荐，左氧氟沙星在儿科中推荐16～20 mg·kg-1·d-1，q12h，每天最大剂量为750 mg[25]。此患儿体质量19 kg，左氧氟沙星的给药剂量在0.3～0.38 g·d-1，此次治疗给予的左氧氟沙星0.17 g·d-1，剂量偏小，临床药师推测可能是未达到有效治疗浓度，导致治疗过程中出现尿频反复的症状。

当目前治疗方法疗效不佳的情况下，采用喹诺酮类药物治疗BK病毒相关HC可能是另一种有效的治疗方式。值得注意的是，喹诺酮类药物在儿童BK病毒患者中的治疗剂量尚不明确，初始剂量，观察多长时间加量，疾病控制后是否需要减量以及疗程时长，以上问题均待进一步探索，需要结合临床反应和检查尿中BK病毒的负荷量来确定抗病毒治疗的效果。此外，治疗过程中需密切监测药物在儿童中的安全性，权衡利弊，避免发生严重不良反应。