脐血趋化因子CXCL10和CXCL12表达水平在胎儿窘迫新生儿脑损伤中的诊断价值

李玲

胎儿窘迫是指胎儿因各种急性或慢性因素导致缺血缺氧的一种综合症状，因其往往伴随着胎儿缺氧缺血的发生[1-2]，因此这类新生儿的脑、心、肾等常常受到损伤，尤其是脑损伤，预后较差，对患儿的生活质量造成极大的影响[3-4]。虽然随着临床诊断技术的提高，临床对胎儿窘迫及脑损伤的诊断率有所提高，但仍存在较高的假阳性率，且新生儿中发生脑损伤的概率仍有3%～9%[5-6]，因此迫切需要新的参考指标提高对胎儿窘迫，甚至脑损伤的早期诊断率。CXCL10和CXCL12是趋化因子CC类家族成员，是内环境稳定性趋化因子，会在多种病理过程中表达上调，调节着炎性细胞的迁移和发挥功能[7-8]。但CXCL10和CXCL12在妊娠过程及胎儿窘迫中的研究较少。本研究拟通过脐血趋化因子CXCL10和CXCL12表达水平在胎儿窘迫新生儿脑损伤中的诊断价值，旨在为胎儿窘迫新生儿脑损伤的诊断及预测提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月至2018年1月本院收治的因宫内胎儿窘迫行剖宫产出生的新生儿80例，根据有无脑损伤，分为脑损伤组(35例)，无脑损伤组(45例)，选取同期行正常剖宫产分娩的新生儿(30例)为对照组。排除标准：产妇伴有妊娠期高血压疾病；产妇伴有妊娠期糖尿病；产妇伴有肝内胆汁淤积症。各组产妇和新生儿的一般资料比较(表1)。

表1 各组产妇与新生儿一般资料比较(±s)

组别 产妇年龄/岁 平均孕周/周 产次/次 孕次/次 新生儿体质量/kg对照组 27.61±3.13 38.71±2.36 1.35±0.51 1.67±0.63 3.36±0.51无脑损伤组 27.11±3.75 39.33±2.57 1.31±0.47 1.71±0.69 3.29±0.56脑损伤组 28.95±3.18 39.67±3.09 1.39±0.56 1.70±0.75 3.31±0.57 F值 2.139 1.771 1.323 1.116 1.129 P值 1.103 0.933 0.811 1.003 0.919

1.2 诊断标准 胎儿窘迫诊断标准：①胎心率发生异常。胎心率＜110次/min或胎心率＞160次/min、重度变异减速或频繁晚期减速。②羊水胎粪污染。羊水胎粪污染伴有胎心监护异常。满足上述①和②中的一项诊断为宫内胎儿窘迫。

新生儿脑损伤以头颅核磁共振检查的异常表现作为诊断标准：深部脑白质损伤；脑干或小脑损伤；脑梗死；颅内出血；背侧丘脑和基底节发生改变；矢旁区脑损伤；脑水肿。满足上述任意一项诊断为新生儿脑损伤。

1.3 CXCL10和CXCL12水平的检测 产妇分娩成功后即进行断脐，抽取脐带血5 mL，应用免疫双抗体夹心法，通过日立7600全自动生化仪进行CXCL10和CXCL12表达水平检测。操作严格按说明书进行。

1.4 核磁共振检查 经新生儿父母知情同意后，由影像科医师对新生儿进行脑核磁共振检查。

1.5 新生儿神经行为评分(NBNA) 包括5个方面的内容：行为能力、被动肌张力、主动肌张力、原始反射和一般评估共20项，满分为40分。

1.6 统计学方法 采用SPSS 21.0软件对资料进行统计分析，计量资料以(±s)表示，比较采用t检验，计数资料用率表示，比较采用χ2检验。采用Pearson相关系数进行相关性分析。采用受试者工作(ROC)曲线评价CXCL10和CXCL12对新生儿脑损伤的诊断价值。单因素及多因素分析采用Logistics回归模型。检验水准α＝0.05。

2 结果

2.1 各组新生儿脐血CXCL10和CXCL12检测结果比较 3组脐血CXCL10和CXCL12水平比较，差异有高度统计学意义(F＝7.336，6.135，均P＜0.01)；进一步两两比较，CXCL10和CXCL12水平在对照组、无脑损伤组、脑损伤组中逐渐升高，差异有统计学意义(P＜0.05，表2)。

表2 各组新生儿脐血CXCL10和CXCL12检测结果比较(±s) 单位：ng/mL

表2 各组新生儿脐血CXCL10和CXCL12检测结果比较(±s) 单位：ng/mL

注：与对照组相比，均*P＜0.05；与无脑损伤组相比，均#P＜0.05

指标 对照组 无脑损伤组 脑损伤组 F值 P值CXCL10 81.15±13.91 115.36±15.77* 159.51±17.33*# 7.336 0.001 CXCL12 4.13±1.03 5.79±1.36* 7.63±1.79*# 6.135 0.005

2.2 CXCL10和CXCL12水平对新生儿脑损伤的诊断价值 ROC曲线分析显示：CXCL10曲线下面积(AUC)为0.905，血清CXCL12的AUC为0.937，对新生儿脑损伤有较好的诊断价值(图1)。

图1 CXCL10和CXCL12水平对新生儿脑损伤的诊断价值

2.3 各组新生儿NBNA评分比较 对照组新生儿NBNA评分为(36.15±2.77)分，无脑损伤组新生儿NBNA评分为(31.93±2.51)分，脑损伤组新生儿NBNA评分为(25.31±2.33)分，两两比较，差异均有统计学意义(P＜0.05，图2)。

图2 各组新生儿NBNA评分比较

2.4 CXCL10和CXCL12水平与NBNA评分相关性分析 通过对110例研究对象的CXCL10和CXCL12水平与NBNA评分，进行Pearson相关性分析后，发现CXCL10和CXCL12水平与NBNA评分均呈负相关(r＝－0.891，r＝－0.933，P＜0.001，P＜0.001，图3～4)。

图3 CXCL10水平与NBNA评分的相关性

图4 CXCL12水平与NBNA评分的相关性

2.5 新生儿发生脑损伤的多因素分析 将单因素结果有统计学差异的变量，纳入多因素分析后结果显示，CXCL10、CXCL12为影响新生儿发生脑损伤的危险因素(P＜0.05，表3)。

表3 新生儿发生脑损伤的多因素分析

3 讨论

胎儿窘迫导致脑损伤，仍有较高的发生率，预后较差。患儿脑组织受到损伤，往往是由于脑组织缺氧缺血，造成脑组织功能不足且微环境发生改变，炎性因子浸润。但由于胎儿缺氧缺血的发生，并无明显的临床改变，且胎心监护仍有一定的假阴性率，造成胎儿神经系统受到损伤。相关研究[9-10]发现，宫内缺氧缺血的早期，即可引起胎儿神经元的变化，如细胞核、细胞膜发生溶解。因此如何早期发现胎儿缺氧缺血，甚至脑损伤，一直是临床研究的热点。

近年来研究[11]发现，胎儿脑损伤的发生与炎性因子的浸润密切相关。本研究拟通过脐血趋化因子CXCL10和CXCL12在胎儿窘迫新生儿脑损伤中的表达变化，旨在为胎儿窘迫新生儿脑损伤的诊断及预测提供参考依据。

既往研究显示[12]，脑损伤的发生伴随着体内炎性细胞及炎性因子的变化。本研究结果显示CXCL10和CXCL12水平在正常剖宫产新生儿、宫内窘迫无脑损伤新生儿、宫内窘迫脑损伤新生儿逐渐升高，提示CXCL10和CXCL12在宫内窘迫及脑损伤的发生、发展过程中发挥重要作用，炎性因子的浸润、聚集或许与胎儿窘迫、脑损伤的发生有关。Aminzadeh等[13]的研究显示，CXCL10和CXCL12在早产产妇的血清中表达上调，提示CXCL10和CXCL12在异常妊娠的过程中表达水平将发生变化。Xia等[14]对微血管内皮细胞进行缺血缺氧处理后，发现CXCL10基因激活，促进CXCL10表达上调，并促进NF-κB、缺氧诱导转录因子-1α等的分泌，这可能也是影响胎儿窘迫发生脑损伤的机制之一。Bouaguel等[15]研究发现，梗死后组织CXCL12高表达，通过促进炎症和纤维化对脑损伤后的组织具有不利影响，且促进Th1细胞的侵袭，损伤细胞。因此，CXCL10和CXCL12可通过炎症细胞的侵袭和相关细胞因子的作用，造成宫内窘迫新生儿的脑组织损伤。由此推测，CXCL10和CXCL12及其受体的抑制剂，可减弱炎症细胞的迁移和浸润，减少炎症因子的作用，可能成为临床上治疗早期窘迫新生儿脑损伤的新途径。

本研究结果显示，CXCL10和CXCL12水平与新生儿神经行为评分具有明显相关性。CXCL10和CXCL12水平与新生儿神经行为评分均呈负相关，两者水平越高，新生儿神经行为评分越低，提示当CXCL10和CXCL12表达水平上调，胎儿体内炎性细胞及多种炎性因子增多，对胎儿脑损伤的作用增大。CXCL10和CXCL12水平可作为预测胎儿发生宫内窘迫甚至脑损伤的参考指标，两者的水平变化，预示着胎儿体内缺血缺氧的发生。ROC曲线分析显示：CXCL10的AUC为0.905，血清CXCL12的AUC为0.937，对新生儿脑损伤有较好的诊断价值。因此，CXCL10和CXCL12可作为窘迫新生儿发生脑损伤的预测指标。对可能影响胎儿发生脑损伤的相关危险因素进行分析后，发现CXCL10和CXCL12是影响新生儿发生脑损伤的危险因素。

综上所述，脐血趋化因子CXCL10和CXCL12表达水平对胎儿窘迫新生儿脑损伤有较好的诊断价值，可作为预测新生儿脑损伤的参考指标。