成人癫痫患者夜间睡眠事件的多导睡眠图分析

严金柱，庄小鹏，季晓林，吴美娜，叶 华，王小勇

随着视频多导睡眠图（polysomnogram，PSG）的普及，临床医师可以深入研究癫痫与睡眠障碍的相互关系。夜间睡眠障碍在癫痫中比较常见，如失眠、阻塞性睡眠呼吸暂停／低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）、周 期 性 肢 体 运 动 障 碍 （periodic limb movement disorder，PLMD）、快速眼动（rapid eye movement，REM）睡眠期肌电迟缓消失（REM sleep without atonia，RWA）等，合理应用包括16导脑电图的视频PSG，可以准确发现癫痫患者的夜间睡眠结构及存在的睡眠相关事件，对于提升临床医师对癫痫患者夜间睡眠障碍特征的识别很有帮助。

1 对象与方法

1.1 对象 收集2012年3月－2017年8月在神经内科门诊就诊或病房住院的癫痫患者54例，男性35 例 （64.8% ），女 性 19 例 （35.2% ）；年 龄（46.22±21.55）岁（16～93岁）；病程（4.91±6.70）年（2d～30年）；局灶性起源者42例（77.8%），全面性起源者12例（22.2%）。部分癫痫患者除使用抗癫痫药（antiepileptic drug，AED）外，未使用镇静催眠或兴奋的药物。另外收集无明显中枢神经系统疾病的非癫痫患者58例作为对照组，男性31例（53.4% ）， 女 性 27 例 （46.6% ）； 年 龄（52.84±19.42）岁（16～92岁）；均未服用镇静催眠类等影响睡眠的药物。2组的年龄、性别及体质量指数（body mass index，BMI）差别无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法 使用包括16导脑电图的视频PSG对癫痫患者和对照组进行全夜监测，比较癫痫组和对照组、男女癫痫患者间的夜间PSG睡眠结构及睡眠相关事件等参数的差异。

受检者在检查前1周禁用对睡眠有影响的药物（癫痫患者使用的AED除外）；使用多导睡眠监测仪（N7000 60导）及 Analysis Manager软件（美国Rembrandt Embla公司）进行分析。监测内容包括脑电、心电、眼电、肌电等，同步红外线视频录像监测受检者有无癫痫发作及睡眠期间的行为表现，人工分析睡眠期有无出现癫痫发作或发作间期痫样放电。同时对总睡眠时间、总觉醒时间、各期睡眠所占百分比、入睡潜伏期、REM睡眠潜伏期、睡眠效率、觉醒指数、呼吸暂停／低通气指数（apnea－hypopnea index，AHI）、睡眠期周期性腿动指数（periodic limb movement index，PLMI）等进行分析。自动分析后再行人工校正，最后算出相关数值。受检者均进行整夜（＞7h）连续PSG监测。

1.3 诊断标准及评定标准

1.3.1 肥胖定义 根据《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》，将 BMI（单位：kg／m2）分为：＜18.5为体质量过低；18.5～23.9为体质量正常；24～27.9为超重；≥28为肥胖。

1.3.2 癫痫的诊断标准及排除标准 癫痫诊断符合2017年国际抗癫痫联盟关于癫痫的诊断标准［1］，并根据其关于癫痫分型的建议分为全面性起源和局灶性起源2组［2］。排除标准：（1）年龄＜16岁；（2）近2周有嗜酒、饮咖啡等饮品和服用对睡眠有影响的药物（AED除外）；（3）有精神障碍、耳鼻喉科疾病、循环障碍等影响睡眠的疾病；（4）无法配合检查者。

发作间期痫样放电，可通过癫痫波型特点（典型癫痫波，包括尖波、棘波或棘、尖慢波综合或慢波阵发）确定。

1.3.3 夜间睡眠相关事件评定标准 入睡困难及睡眠破碎：入睡潜伏期＞30min为入睡困难；夜间觉醒时间＞5min、次数≥3次为睡眠破碎。

呼吸相关事件［3］：（1）呼吸暂停：热敏传感器信号，呼吸气流曲线峰值下降≥90%之前的基线值，持续时间≥10s；（2）低通气：鼻压力传感器信号，呼吸气流曲线峰值下降≥30%之前的基线值，持续时间≥10s，且末梢血氧饱和度较基线值下降≥3%或微觉醒；（3）阻塞性呼吸暂停：符合呼吸暂停标准，整个呼吸气流缺失期间存在相关的持续或增强的吸气努力。

AHI：全夜睡眠期平均每小时呼吸暂停加上低通气的总次数；OSAHS：指在每夜7h的睡眠中，阻塞性呼吸暂停和低通气反复发作≥30次，或AHI≥5次；PLMD［3］：PLMI＞5次／h。RWA［3］：是指脑电和眼动显示符合REM睡眠期标准，颏下肌或胫前肌的肌电活动却是失迟缓。其肌电活动有以下2种类型：（1）紧张性活动：每帧（30s）＞50%的下颏肌电幅度高于非REM睡眠期的最小振幅；（2）时相性活动：每帧（30s）REM睡眠中，分成10个3s小帧，至少5小帧含有爆发、短暂的肌电活动，持续时间0.1～5s，且肌电波幅增高至少为背景活动的4倍。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计量资料以s表示，符合正态分布的2组间比较，先采用Levene方差齐性检验，方差齐者采用独立样本t检验，方差不齐者采用近似t检验；不符合正态分布及等级资料均采用独立样本Mann－Whitney U秩和检验。计数资料以率（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05为差别有统计学意义。

2 结 果

2.1 对照组与癫痫组的睡眠结构及睡眠事件比较与对照组比较，癫痫组的OSAHS出现率更高（P＜0.01），但2组 间的入睡困难、睡眠破碎及PLMD、RWA出现率差别均无统计学意义（表1）。

2.2 男女癫痫患者的临床资料及睡眠事件比较与女性患者比较，男性患者的BMI及OSAHS出现率更高（P＜0.05），但2组间的年龄、病程、癫痫分类、接受抗癫痫治疗例数、夜间发作间期痫样放电例数、入睡困难出现率、睡眠破碎出现率、PLMD出现率、RWA出现率差别均无统计学意义（表2）。

表1 癫痫组和对照组临床资料、睡眠结构参数、PSG睡眠事件对比Tab 1 Comparison of basic clinical data，parameters of sleep architecture and PSG sleep events between epilepsy group and control group

表2 男女癫痫患者的临床资料及睡眠事件对比Tab 2 Comparison of basic clinical data and PSG sleep events between male group and female group

2.3 典型病例 患者，女性，60岁，有21年癫痫病史（发作性强直、阵挛，发作时伴不省人事）。BMI为22.6kg／m2，AHI为24.1。夜间包含16导脑电图的视频PSG显示：发作间期非REM睡眠2期（N2期）出现痫样放电（该帧第4秒右侧脑电导联单个尖波），合并1次呼吸暂停（Apnea／Hypopnea导联），见图1。

图1 1例癫痫合并OSAHS患者的视频多导睡眠图Fig 1 The video polysomnography of an epileptic patient with obstructive sleep apnea－hypopnea syndrome

3 讨 论

癫痫患者的失眠患病率可达25%～52%［4］。目前，使用调查问卷方式主观评估癫痫合并失眠的报道较多，而使用PSG客观分析的研究较少。Quigg等对207例癫痫患者进行问卷调查，并使用失眠严重程度量表（insomnia severity index，ISI）评估失眠，发现43%有明显的失眠临床表现［5］。本研究发现，癫痫组和对照组以及男女患者间，入睡困难、睡眠破碎出现率及睡眠结构，差别均无统计学意义。使用PSG能客观体现睡眠结构变化及失眠严重程度，具有更高的可信度。Vendrame等针对152例癫痫患者进行失眠问卷调查，发现失眠的患病率与服用AED种类的数量和抑郁症状严重程度成正相关［6］。Ismayilova等发现，2年不发作的癫痫患者，失眠发生率为11%，而夜间存在癫痫发作的患者失眠发生率为47%［7］，说明癫痫的病情控制将对癫癫患者的失眠严重程度产生影响，癫痫控制得好，失眠发生率也低。虽然，有文献报道癫痫患者入睡困难发生率较正常人高［4］，但AED中，苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平及加巴喷丁等都可能导致入睡潜伏期缩短［8］。而本研究中，癫痫组（25例服用AED）和对照组间的入睡困难发生率差别无统计学意义，不排除受服用AED的影响。

在成人癫痫患者中，癫痫与OSAHS可为共病关系。Manni等报道，OSAHS可出现在10.2%的成年癫痫患者中，并且在成年难治性癫痫患者中高达30%［9］。本研究显示，成人癫痫患者合并有OSAHS的患病率高于对照组，男性患者OSAHS出现率高于女性患者。OSAHS的病因常与上气道解剖结构异常（如解剖结构比例失衡）、肥胖、吸烟、酗酒等因素有关，且这些特点好发于男性。OSAHS患者可能存在上气道解剖负荷增加、上气道代偿功能紊乱、组织压／血管容积增加、觉醒阈值降低等因素，促使气道塌陷，引起机体缺氧、CO2潴留，产生高碳酸血症［10］。OSAHS共病癫痫的患者，觉醒阈值降低、频繁觉醒，使得睡眠破碎及次日日间过度嗜睡，这种类似部分睡眠剥夺的效应，可以进一步激活各种神经－体液系统，加重睡眠结构紊乱，增加夜间癫痫活动频率。Maurousset等对27例癫痫合并OSAHS患者进行持续气道正压通气治疗，发现80%患者的癫痫活动明显减少［11］，提示通过对癫痫合并OSAHS患者的规范治疗（如持续气道正压通气治疗），有助于对癫痫活动的控制。在临床工作中，临床医师要关注中老年男性肥胖的癫痫患者，可酌情安排视频PSG检查，以明确是否合并OSAHS，并积极治疗。有研究表明，癫痫患者出现肥胖，与癫痫分型、病程、病因之间无明确的关系，某些AED（如丙戊酸钠、普瑞巴林）有导致患者体质量增加的风险［12］；Janousek等发现，癫痫患者中肥胖的出现率与一般人相似，而在男性患者中，超重或肥胖出现率高于女性患者（65.4%vs 49.0%）［13］。本研究也发现，男性癫痫患者的超重或肥胖例数多于女性，其原因尚不明确。本研究男女性患者中均包含服或未服AED的患者，且服药种类与剂量有所差异，还需以后增加样本量，进一步研究AED对不同性别癫痫患者BMI的影响。

盖有义等对原发性癫痫患者（包括90例儿童和成人）行PSG检查，发现16.67%的癫痫患者合并PLMD［14］。本研究中，合并PLMD的成人癫痫患者占24.1%，虽与对照组（13.8%）差别无统计学意义，但也说明成人癫痫患者合并PLMD并不少见。PLMD可能存在中枢多巴胺信号传递系统的功能障碍，目前发现以下神经功能区的功能障碍与PLMD发病有关：下行通路作用于节前交感神经元的下丘脑多巴胺能区（下丘脑A11神经核区）、接受传入神经元并进行信息处理的脊髓后角区、中间神经元、躯体运动神经元［15］。在临床工作中使用多巴胺能制剂治疗PLMD有效，提示PLMD患者可能出现多巴胺能神经元不同程度的缺陷。Bouilleret等研究发现，癫痫患者基底节区6－［18F］氟－L－多巴摄取减少［16］，提示基底节区多巴胺能缺陷也可能存在于部分的癫痫患者中。本研究中，癫痫患者合并PLMD常无相关的主诉，临床医师在工作中可以利用PSG检查，客观地评估有无潜在性的PLMD。

成人REM睡眠期异态睡眠中，以REM睡眠期行为障碍（REM sleep behavior disorder，RBD）较多见，它是一种以REM睡眠期间伴随梦境出现肢体活动为特征的睡眠疾病，发作时常出现暴力行为，可伤害及自身或床伴。Manni等研究发现，80例＞60岁的癫痫患者中，12.5%的患者合并 RBD［17］。具有无肌弛缓的REM睡眠，利用包含16导脑电图的视频PSG检查，以排除癫痫活动等引起的干扰，再考虑RWA，这是诊断RBD的必备条件。本研究发现，癫痫组与对照组以及男、女癫痫患者间的RWA出现率差别无统计学意义。脑桥被盖部的胆碱能神经元对REM睡眠有“启动”作用，引起脑电去同步快波和快速眼球活动，且其发放可兴奋性抑制延髓的巨细胞核，再经过腹外侧网状脊髓束下行抑制脊髓前角运动神经元活动，引起四肢肌肉松弛与肌电活动几乎完全消失［18］。癫痫患者REM睡眠期基底节区可出现多巴胺能神经元功能缺陷［16］。基底节区的γ－氨基丁酸能神经元兴奋性增高，使得脑桥被盖核区神经元兴奋性受到抑制，最后导致脊髓前角运动神经元活动抑制，肌张力失弛缓。而针对癫痫患者，使用包括16导脑电图的视频PSG进行检查，更有助于癫痫（可发现脑电图癫痫样放电）与RBD（梦境相关的异常行为，同期脑电图无癫痫样放电）的鉴别诊断。

总之，对癫痫患者进行夜间视频PSG检查，有助于客观评估睡眠结构及失眠、OSAHS、PLMD、RWA等睡眠相关事件，从而更全面准确了解癫痫患者的夜间睡眠障碍特征。