低分子肝素对重症慢性阻塞性肺疾病急性加重伴呼吸衰竭病人血栓弹力图的影响

慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)是指慢性阻塞性肺疾病(COPD)病人病情出现超越日常状况的持续恶化,并需改变COPD的日常基础用药,通常指病人短期内咳嗽、咳痰、气短和(或)喘息加重,痰量增多,呈脓性或黏脓性,可伴发热等炎症明显加重的表现。一个COPD病人平均每年要经历多达1.7次的急性加重,当病人基础肺功能恶化,出现呼吸衰竭,对AECOPD病人来说可能就是致命的。AECOPD 主要累及肺脏,但也可引起全身(或称肺外)的不良效应。AECOPD病人具有高凝状态(hypercoagulability state, HCT)或血栓前状态(prethrombotic state,PTS),因此,AECOPD的抗凝治疗已逐渐在临床上展开。本研究通过对重症AECOPD伴呼吸衰竭病人进行低分子肝素抗凝治疗,观察病人血栓弹力图(thromboela-stogram,TEG)及D-二聚体、脱机时间、血气分析、急性生理与慢性健康评分(APACHE Ⅱ)等的变化,并与常规治疗进行分析对比,评价低分子肝素抗凝治疗对重症AECOPD伴呼吸衰竭病人的治疗效果。

1 对象和方法

1.1 研究对象 收集2014年12月至2016年6月本院EICU收治的需行有创机械通气的AECOPD病人共48例,随机分为2组,其中低分子肝素治疗组24例,男17例,女7例,年龄52～91岁,平均(72.89±8.55)岁,病程12～30年;对照组24例,男16例,女8例,年龄55～88岁,平均(75.95±8.75)岁,病程10～25年。2组病人性别、年龄、病情严重程度差异无统计学意义。入选病例均符合下列条件:有COPD病史多年,COPD诊断符合中华医学会呼吸学会 2011年制定的《慢性阻塞性肺疾病诊疗规范》(2011年版)诊断标准;伴有呼吸衰竭需行有创机械通气、痰量增加、痰变脓性。排除标准:住院7 d内出院或死亡的病人;既往有肺栓塞,静脉或动脉血栓病史;在采血前15 d内应用抗凝药物(如阿司匹林、肝素、华法林等)者;未控制的高血压病人;有近期手术史及其他出血性疾病史禁用抗凝药物病人;存在凝血机制障碍者;严重肝、肾功能障碍者;低分子肝素过敏者。研究对象均已签署知情同意书,本研究经过医院伦理委员会同意。

1.2 方法 对照组行气管插管有创机械通气,按AECOPD治疗指南给予抗生素抗感染,氨溴索祛痰,支气管扩张剂平喘,调节酸碱失衡和电解质紊乱,改善心肺功能,营养支持等治疗。治疗组在对照组的治疗基础上加用低分子肝素钙4100 U静脉持续泵入,1次/d,持续7 d,疗程结束后继续给予口服抗凝剂。低分子肝素泵以低分子肝素钙4100 U+48 mL生理盐水配成,以2 mL/h的速度持续泵入。收集病人的性别、年龄、病因等资料,同时进行APACHE Ⅱ评分;记录病人有创通气时间,并采集病人第1天及第7天的血液检测D-二聚体(正常值<0.5μg/mL),以血气分析仪(IL GEM Premier 3000)分析检测pH、动脉血氧分压(PaO2)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2),采用血栓弹力图仪(TEG5000)检测病人的凝血因子反应时间(正常值范围5～10 min)及血栓弹力图纤维蛋白原反应时间(正常值范围1～3 min)。

2 结果

2.1 2组凝血功能比较 治疗前2组凝血因子反应时间均低于正常值,纤维蛋白原反应时间和D-二聚体水平均高于正常值。治疗7 d后,治疗组凝血因子反应时间显著高于对照组,纤维蛋白原反应时间及D-二聚体水平显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2 2组血气分析结果及APACHEⅡ评分比较 治疗前2组差异无统计学意义,治疗7 d后,2组pH、PaO2、PaCO2均较治疗前改善,APACHE Ⅱ评分较治疗前降低,且治疗组pH、PaO2、显著高于对照组;PaCO2、APACHE Ⅱ评分显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3 2组机械通气时间比较 治疗组呼吸机使用时间为(5.73±1.61)d,少于对照组的(7.78±2.05)d,差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 2组病人治疗前后凝血功能的比较

注：与第1天比较,*P<0.05;与对照组比较,△P<0.05

表2 2组病人治疗前后血气分析指标及APACHE Ⅱ评分比较

注：与第1天比较,*P<0.05;与对照组比较,△P<0.05

3 讨论

当COPD病人因感染处于急性加重期时,病人出现低氧血症和二氧化碳潴留,其血液处于高凝或血栓前状态,易形成肺细小动脉血栓,导致不良预后,甚至死亡。而且COPD病人多为老年病人,常伴有糖尿病及其他心脑血管性疾病等,其血液流变学及凝血功能变化显著,常处于高凝状态。王辰等[1]对COPD死亡病例进行解剖,发现肺细小动脉内所见血栓多为原位血栓形成,而非血栓栓塞。因此,COPD病人特别是重症AECOPD病人血液存在着血液高凝倾向,处于血栓前状态。

目前临床上较为常用的一些凝血检测项目,如弥漫性血管内凝血(DIC)全套、凝血因子含量测定等在一定程度上存在敏感性、特异性不足的问题,它们均只能检测出凝血机制的某一阶段或组分,对血小板的作用及纤溶过程无法评估。TEG是用全血作为测试样本的止凝血试验,是一种从血小板聚集、凝血、纤溶等整个动态过程来监测凝血过程的分析仪。TEG以高岭土或组织因子作为激活剂,血液凝固启动后,仪器自动监测从起始纤维蛋白的形成、纤维蛋白、血小板栓子的形成到血块溶解的全过程,产生近20个参数,最常用和重要的为凝血因子反应时间、纤维蛋白原反应时间、Angle、MA(mm)值、纤溶指标,LY30等。本试验选择测定TEG凝血因子反应时间、纤维蛋白原反应时间及临床常用的D-二聚体来判断病人的高凝状态。凝血因子反应时间为从血液样本放入小杯至TEG描记幅度达2 mm 的时间,即第1块有意义的可检测到的血凝块形成,正常值范围为5～10 min,代表纤维蛋白开始形成的时间,与凝血因子和内源性凝血系统有关,主要反映的是凝血因子的质与量。纤维蛋白原反应时间为形成一稳固的血凝块所需要的时间,正常值范围为1～3 min,代表纤维蛋白形成和交连导致血栓形成后获得固定的弹性黏度所需时间,可评估血凝强度到达某一水平的速率[2]。

本研究选择低分子肝素作为重症AECOPD病人的抗凝治疗药物的原因考虑如下:低分子肝素能够抑制凝血酶激活,对血小板的聚集有抑制作用,能够抑制暂时性血小板凝块转变为永久性的血小板纤维蛋白凝块;能够改善血流动力学指标,降低血液的黏滞性,对血栓形成有预防作用[3]。内皮细胞和大多数血浆蛋白不能结合或者中和低分子肝素,因此低分子肝素具有较长的血浆半衰期,此特性使其在低剂量时即有很好的生物利用度。低分子肝素除了为人所熟知的抗凝功能外,还有较好的抗炎作用[4]。此外,低分子肝素还可以抑制血小板释放出5-羟色胺缓激肽等介质,缓解支气管痉挛,降低气道阻力,改善通气功能,纠正缺氧及二氧化碳滞留,使呼吸衰竭得到缓解。

本研究结果表明:重症AECOPD病人凝血因子反应时间缩短,纤维蛋白原反应时间延长,D-二聚体值升高。经低分子肝素组治疗后,病人凝血因子反应时间、纤维蛋白原反应时间、D-二聚体值均好转。这验证了前面所说的重症AECOPD病人血液内血小板呈活化状态,从而导致了血液的高凝,致使病人肺小血管中形成原位血栓;应用低分子肝素治疗可减轻病人的全身炎症反应,逆转血栓前状态。

有创机械通气是重症AECOPD伴呼吸衰竭病人最重要的维持生命的治疗方法,但长时间的有创机械通气可导致呼吸机相关肺炎、气道损伤、气胸、呼吸机依赖等并发症,加重病人病情,故重症AECOPD病人应尽早脱机拔管。本研究结果表明,使用低分子肝素肝素治疗可使重症AECOPD伴呼吸衰竭病人有创机械通气时间明显减少,从而缩短病人住ICU时间。血气分析是判断重症AECOPD病人呼吸功能情况的最直接的指标,APACHE Ⅱ评分则可以预测重症病人的死亡率,分值越高,病死率也越高。治疗7 d后,治疗组病人血气分析结果及APACHE Ⅱ评分均优于对照组,从而可以推断,使用低分子肝素治疗的病人预后好于对照组。总之, 对重症AECOPD辅以低分子肝素抗凝治疗,对病人康复及缓解病情有明显效果,值得推广和进一步研究。