2006、2011年中国中部农村急性心肌梗死患者住院早期氯吡格雷的应用情况及影响因素

余 苑，张丽华，郑 昕，李 静，胡 爽，葛怡兰，李 希，蒋立新

中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心阜外医院 中国牛津国际医学研究中心国家心血管疾病临床医学研究中心 心血管疾病国家重点实验室，北京 100037

·论著·

2006、2011年中国中部农村急性心肌梗死患者住院早期氯吡格雷的应用情况及影响因素

余 苑，张丽华，郑 昕，李 静，胡 爽，葛怡兰，李 希，蒋立新

中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心阜外医院 中国牛津国际医学研究中心国家心血管疾病临床医学研究中心 心血管疾病国家重点实验室，北京 100037

目的评估2006、2011年中国中部农村地区急性心肌梗死(AMI)患者住院早期氯吡格雷的应用情况，并探讨其应用的影响因素。方法采用两阶段随机抽样设计，抽取中部农村AMI患者代表性样本。第一阶段，采用简单随机抽样确定协作医院。第二阶段，在协作医院中采用系统随机抽样方法，抽取研究病历，提取临床信息，评估住院早期(入院24 h内)氯吡格雷应用率。采用广义估计方程的多水平Logistic回归模型分析影响住院早期氯吡格雷应用的因素。结果共计35家医院的1464份AMI病历纳入研究。中位年龄为65岁，女性患者占30.7%。2006至2011年，AMI患者住院早期氯吡格雷应用率从3.98%增加至48.72%(P<0.0001)。多因素模型分析中，高血压患者住院早期氯吡格雷应用率高于非高血压患者(OR=1.65，95%CI=1.21～ 2.26，P=0.001)，吸烟患者更易接受氯吡格雷早期治疗(OR=1.87，95%CI=1.19～ 2.95，P=0.007)，入院时存在胸部不适患者早期氯吡格雷应用率高于未合并胸部不适患者(OR=2.17，95%CI=1.35～ 3.49，P=0.001)。结论2006至2011年，我国中部农村AMI患者住院早期氯吡格雷应用严重不足的局面开始改善，但其应用率与指南推荐之间还存在极大差距。因此，亟待全面提高早期氯吡格雷应用，进一步改善AMI患者的临床结局。

急性心肌梗死；氯吡格雷；医疗质量；中部农村

根据全国疾病监测系统，2008年中国农村心脑血管疾病粗死亡率已超过城市。其中，中部农村最高，达259.7/10万人[1]。急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是心脑血管疾病中的危急重症，具有发病率高、病死率高、治疗费用高等特点。研究证实AMI发生24 h内应用氯吡格雷可以显著降低心血管病事件[2- 3]，因此中外指南均强烈推荐AMI患者院内早期应用氯吡格雷[4- 9]。由于其易获取和使用，在资源有限的农村地区具有极为重要的意义。我国中部农村人口超过2亿，经济水平和医疗配置均不及城市地区。然而，中部农村AMI患者氯吡格雷早期应用情况及其影响因素尚属未知。因此，本研究利用2006和2011年 “冠心病医疗结果评价和临床转化研究—回顾性急性心肌梗死研究”(以下简称China PEACE回顾性AMI研究)的数据回答上述问题，以期为我国经济欠发达地区AMI患者的医疗质量和结局改善提供靶点。

资料和方法

设计China PEACE 回顾性AMI研究设计方案[10]采用两阶段随机抽样设计，抽取2006和2011年入院的AMI患者的全国代表性样本。第一阶段，采用简单随机抽样方法从5个区划(东部农村、中部农村、西部农村、东部城市和中西部城市)[11]，分别抽取农村地区的中心医院和城市地区的最高级别医院。第二阶段，采用系统随机抽样方法，从每家协作医院提供的两个研究年份的AMI病历列表中抽取病历。根据国际疾病分类临床编码检索病历，包括ICD- 9编码(410.xx) 和ICD- 10编码(121.xx)。如ICD编码无法获得，协作医生通过出院诊断的关键词进行检索确认。本分析数据来源于China PEACE回顾性AMI研究中部农村数据。研究采用集中式病历信息提取，制定了统一的数据定义和标准，对每个环节都进行了严格的质量控制，以确保数据的可靠性。在病历信息提取过程中，随机抽取5%的病历进行质量核查，确保提取信息的准确率>98%[12]。本研究协作医院伦理委员会均同意开展此项研究。

对象为2006和2011接受住院治疗且出院诊断为急性心肌梗死的患者。排除标准为：(1)转入患者，因为他们AMI早期的治疗可能在外院进行，难以获取；(2)入院24 h内死亡或转出，以及入院24 h内出院且存活，这些患者可能没有机会接受氯吡格雷治疗；(3)有氯吡格雷应用的禁忌证，包括氯吡格雷过敏、入院时活动性出血、出血性脑卒中史和医生记录有氯吡格雷禁忌证。

变量定义研究从病历收集的信息包括患者人口学(年龄、性别)、心血管危险因素(高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟)、病史(心肌梗死、经皮冠状动脉介入术、缺血性卒中)、入院情况(胸部不适、心源性休克、血压)、AMI类型、再灌注治疗策略和院内结局。研究中AMI的诊断基于出院诊断，在出院诊断不明确时，由协调中心的心脏科医生查阅住院记录和心电图明确诊断。院内早期使用氯吡格雷指在入院24 h内初次使用氯吡格雷。根据医嘱的记录判定院内是否早期使用氯吡格雷。

统计学处理数据分析使用SAS软件(9.2版)。分类变量描述频数和百分比。依据具有临床意义的界值将年龄分为<55，55～ 64，65～ 74和≥75岁，缺失的年龄(0.1%)以中位数补充。研究对分类变量采用χ2检验来评估院内接受和未接受早期氯吡格雷的患者间的差异。采用χ2检验评估2006和2011年早期氯吡格雷应用率的差异。采用多水平Logistic回归模型探讨影响院内早期氯吡格雷使用的因素，同时采用广义估计方程调整同一家医院内患者的同质性，报告各影响因素的比值比(odds ratio，OR)及其95%CI。所有统计学检验均采用双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。本研究已在临床研究登记平台 ClinicalTrials.gov 中完成注册，编号为NCT01624883。

结 果

研究样本2011年中国中部农村949家非军队直属医院中，500家符合候选医院标准，从中随机抽取35家参加研究。通过对2006和2011年的病历检索，获得1671份AMI病历符合研究入选标准。排除转入(7例)、入院24 h内死亡(82例)、转出(76例)或者出院且存活患者(22例)，以及有氯吡格雷使用禁忌证(20例)，最终入选适宜早期氯吡格雷治疗的患者1464例，其中2006和2011年适宜患者数分别为452和1012例。

研究对象特征中位年龄为65岁，女性患者占30.7%。8.8%的患者有心肌梗死病史。将入选患者分成服用氯吡格雷组和未服用氯吡格雷组，两组患者高血压、吸烟史、入院胸部不适、入院采用再灌注治疗策略方面的差异有统计学意义(P均<0.01)。2006和2011年院内早期服用氯吡格雷的患者数分别为18和493例(表 1)。

表 1 2006、2011年中国中部农村AMI患者特征[n (%)]Table 1 Characteristics of patients hospitalized for AMI in central-rural China in 2006 and 2011[n (%)]

AMI：急性心肌梗死；PCI：经皮冠状动脉介入术；STEMI：ST段抬高型心肌梗死

AMI：acute myocardial infarction；PCI：percutaneous coronary intervention；STEMI：ST-segment elevation myocardial infarction

住院早期氯吡格雷应用情况及影响因素住院早期氯吡格雷应用率明显上升，从2006年的3.98%增加到2011年的48.72%(P<0.0001)。Logistic回归分析显示，高血压患者更容易接受早期氯吡格雷治疗(OR=1.65，95%CI=1.21～ 2.26，P=0.001)，吸烟患者早期氯吡格雷应用率高于非吸烟患者(OR=1.87，95%CI=1.19～ 2.95，P=0.007)，入院时胸部不适患者早期氯吡格雷应用率高于无胸部不适者(OR=2.17，95%CI=1.35～ 3.49，P=0.001)(图1)。

讨 论

本研究通过严格随机抽样方式，获得区域代表性样本，揭示2006至2011年中国中部农村AMI住院早期氯吡格雷应用严重匮乏的局面明显改善，但仍有超过一半的患者未能在住院早期接受氯吡格雷治疗。针对本研究结果采取质量改善措施，全面提高氯吡格雷在AMI患者中的早期应用，将有助于进一步改善预后。

2006至2011年，中部农村住院早期氯吡格雷应用的快速增长得益于多方面的因素。首先，不断积累的循证医学证据表明AMI患者能够从早期应用氯吡格雷中获益。尤其是2005年11月，来自中国的明确证据COMMIT研究结果表明，这项研究在我国入选45 852例AMI患者，证实发病24 h内应用氯吡格雷可以显著降低心血管病事件，此结论直接适用于中国人群[2]。2007年我国非ST段抬高型心肌梗死指南[13]和2010年ST段抬高型心肌梗死指南[14]推荐AMI患者早期使用氯吡格雷。其次，我国2004年将氯吡格雷纳入《基本医疗保险药品目录》，使得氯吡格雷的费用可以部分报销。同时，新型农村合作医疗的覆盖率由2006年80.7%增加至2011年97.5%，进一步促进了氯吡格雷的应用[11]。

然而，2011年我国中部农村地区氯吡格雷的应用率明显低于全国其他地区。其原因可能是我国中部农村人均收入低于全国水平。单片氯吡格雷(75 mg)就需要20元[15]，而2010年中国统计年鉴报告显示，中部农村人均收入每天不足20元[16]。氯吡格雷作为基本医疗保险乙类药品，自费比例高，经济负担可能是氯吡格雷应用不足的一个重要因素。值得一提的是，中部农村的人均收入和医疗资源水平高于西部农村，但其AMI患者住院早期氯吡格雷应用率明显低于西部农村[17]，这可能与近年对西部农村医疗投入增加相关[18]。政府的卫生经济投入和临床能力培训，可能会对中部农村医院医生规范应用氯吡格雷起到重要作用。

OR：比值比

OR：odds ratio

与住院早期应用氯吡格雷明显相关的变量沿纵轴排列，横轴显示影响程度，竖线表示OR=1。在竖线右侧(即OR>1)表示住院早期接受氯吡格雷治疗的可能性更大，在竖线左侧(即OR<1)表示住院早期接受氯吡格雷治疗的可能性较小，每一个方块代表该变量的效应在模型中的点估计值，水平线表示95%CI

Variables affecting early use of clopidogrel are shown along the vertical axis; the strength of effect is shown along the horizontal axis; the vertical solid line denotes anORof 1；estimates to the right (that is，OR>1) indicates that patients with this influencial factor are more likely to receive early clopidogrel，while those to the left (that is，OR<1) are associated with reduced likelihood of early clopidogrel use; each line shows the 95%CI

图1影响中部农村住院早期氯吡格雷应用的因素

Fig1Influencing factors of early clopidogrel use in central-rural region of China

此外，多因素分析显示高血压、吸烟患者住院早期应用氯吡格雷比例较高，这一结果与美国国家心血管病注册登记研究结果一致[19]，考虑可能与具有心脑血管事件危险因素患者在急性心肌梗死时，医生予以更多医疗关注与积极干预有关。入院时胸部不适患者更有可能早期应用氯吡格雷，一个可能的原因是该部分患者症状典型，医生更容易识别该类AMI患者，给予更及时、更规范治疗。

本研究仍然存在局限性。首先，研究为回顾性，数据受病历质量的限制，但氯吡格雷的使用基于医嘱记录，非常可靠。其次，病历中对禁忌证记录可能不完整，可能造成对使用率的低估，但影响非常有限。此外，社会经济信息在病历中难以获取，故无法分析社会经济因素对氯吡格雷使用的影响，但将会在China PEACE 前瞻性AMI研究中详细分析。

综上，2006至2011年我国中部农村医院AMI住院患者早期氯吡格雷使用率大幅度上升，但目前仍然存在极大改善空间。如何规范中部农村地区医生诊疗实践，提高氯吡格雷在适宜患者中的应用，切实改善急性心肌梗死患者预后，仍是我们面临的巨大挑战。

(志谢：感谢中国牛津国际医学研究中心研究团队和美国Yale-New Haven Hospital Center for Outcomes Research and Evaluation 在研究设计方面的合作贡献，感谢皮轶、刘佳敏、乌汉、张海波、杜雪、关文池、郭远林、杨阳、孙颖、王思铭、李丽等参与数据采集。感谢 Harlan M Krumholz，Frederick A Masoudi，John A Spertus，Yongfei Wang，Xiao Xu，Nihar R Desai，Joseph S Ross，Khurram Nasir，Zhenqiu Lin，Shuxia Li，Haiqun Lin等在数据分析方面给予的建议)

(协作医院：安徽省：安徽省定远县人民医院，安徽省蒙城县第一人民医院；湖南省：辰溪县人民医院，道县人民医院，凤凰县人民医院，江华瑶族自治县人民医院，临湘市人民医院，邵阳县人民医院，湘潭县人民医院，永兴县人民医院，新邵县人民医院，溆浦县人民医院，沅陵县人民医院；江西省：崇仁县人民医院，广昌县人民医院，芦溪县人民医院；山西省：怀仁县人民医院，宁武县人民医院，沁水县人民医院，兴县人民医院，应县人民医院，山西省潞城市人民医院，山西省偏关县人民医院，山西省阳高县人民医院，山西省左云县人民医院；河南省：鹿邑县人民医院，泌阳县人民医院，沁阳市人民医院，确山县人民医院，汝阳县人民医院，新密市第一人民医院，修武县人民医院；湖北省：麻城市人民医院，兴山县人民医院，枝江市人民医院)

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AssessmentofEarlyClopidogrelTherapyUseamongAcuteMyocardialInfarctionPatientsinCentral-ruralChinain2006and2011

YU Yuan，ZHANG Lihua，ZHENG Xin，LI Jing，HU Shuang，GE Yilan，LI Xi，JIANG Lixin

National Clinical Research Center of Cardiovascular Diseases，State Key Laboratory of Cardiovascular Disease，Fuwai Hospital，National Center for Cardiovascular Diseases，China Oxford Center for International Health Research,CAMS and PUMC，Beijing 100037，China

JIANG Lixin Tel：010- 60866800，E-mail：jiangl@fwoxford.org

ObjectiveTo explore the application and influencing factors of early clopidogrel use in patients with acute myocardial infarction (AMI) in the central-rural region of China in 2006 and 2011.MethodsA representative sample of patients in central-rural region of China admitted to hospital for AMI was created from a two-stage random sampling. In the first phase，a simple random-sampling procedure was used to identify participating hospitals. In the second stage，we selected patients admitted to each participating hospitals for AMI with a systematic sampling approach. Then we obtained clinical information via central medical record abstraction for each patient. For analysis of early clopidogrel therapy (within 24 hours of admission) status，we used multilevel Logistical regression models with the use of generalized estimating equations.ResultsWe identified 1464 patients eligible for early clopidogrel therapy. From 2006 to 2011，the early application rate of clopidogrel increased significantly，from 3.98% to 48.72% (P<0.0001). Logistic regression analysis showed that patients with hypertension were more likely to receive early clopidogrel(OR=1.65,95%CI=1.21- 2.26，P=0.001)，smokers were associated with greater likelihood to receive early clopidogrel(OR=1.87,95%CI=1.19- 2.95，P=0.007)，and patients with chest discomfort during hospitalization indicated association with higher likelihood of early clopidogrel use within 24 hours of admission (OR=2.17,95%CI=1.35- 3.49，P=0.001).ConclusionsEarly clopidogrel use in AMI patients has been improved from 2006 to 2011. However，tremendous gap still exists between guidelines and clinical practice. Quality improvement initiatives are in urgent need to support further improvements in early clopidogrel use for AMI patients.

acute myocardial infarction；clopidogrel；quality of care；central-rural region of China

ActaAcadMedSin，2017,39(6)：779-784

蒋立新 电话：010- 60866800，电子邮件：jiangl@fwoxford.org

国家卫生和计划生育委员会卫生公益性行业科研专项(201202025、201502009)、国家科技部科技支撑计划(2013BAI09B01、2015BAI12B01、2015BAI12B02)和高等学校学科创新引智计划(B16005)Supported by the Research Special Fund for Public Welfare Industry of Health from the National Health and Family Planning Commission of China (201202025，201502009)，the National Key Technology R&D Program from the Ministry of Science and Technology of China(2013BAI09B01，2015BAI12B01，and 2015BAI12B02)，and the “111” Project (B16005)

R541.4

A

1000- 503X(2017)06- 0779- 06

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.06.008

2017- 03- 16)