三七总皂苷对血脂异常的动脉粥样硬化患者血清超敏C反应蛋白的影响

江小萍，曾凡鹏，刘首明，林小鸳，冯素莲，沈祖泓

三七总皂苷对血脂异常的动脉粥样硬化患者血清超敏C反应蛋白的影响

江小萍，曾凡鹏，刘首明，林小鸳，冯素莲，沈祖泓

目的：探讨三七总皂苷对高脂血症的AS患者血清hs-CRP、 SOD、GSH和颈动脉内膜中层厚度（CIMT）及斑块的影响。方法：将71例CIMT≥0.9mm或（和）有颈动脉粥样硬化斑块的高脂血症患者随机分为三七总皂苷组和阿托伐他汀组，采用酶联免疫法及彩色超声显像仪等，观察两组患者用药前后血清hs-CRP、SOD、GSH、CIMT和斑块的变化。结果：两组患者服药12周血清hs-CRP、CIMT和斑块积分较各自服药前明显降低（P＜0.05，表2），SOD、GSH较各自服药前明显升高（P＜0.05，表2）差异有统计学意义；两组患者用药过程中出现的不良反应比较（P＞0.05）差异无统计学意义。结论：三七总皂苷能抑制高脂血症的AS患者CIMT及动脉粥样硬化斑块增大，延缓AS的进展，其机制与其降低hs-CRP表达有关。

动脉粥样硬化；三七总皂苷；超敏C反应蛋白

炎症反应贯穿于动脉粥样硬化的发生、发展、变化的全过程，并在很大程度上决定着动脉粥样硬化斑块的稳定性[1]。超敏C反应蛋白（hs-CRP）作为炎症反应的重要标志物，是导致心血管疾病的独立危险因素，可引起动脉内膜的局部炎症反应，导致内膜增厚和斑块破裂，引起心脑血管病的发生，且hs-CRP直接参与动脉粥样硬化病变的形成、斑块破裂及血栓形成[2]，因此降低炎症标志物水平、控制炎症反应是防治动脉粥样硬化的关键。三七总皂甙(tPNS)作为临床的常用处方药广泛应用于AS、高脂血症及冠心病等血管性疾病的治疗中，具有良好的调脂、抗氧化、抑制炎症反应、抗血小板聚集作用[3]，但其能否抑制hs-CRP及炎症因子表达并不完全清楚。本研究旨在观察tPNS对高脂血症的颈动脉粥样硬化患者血清hs-CRP的抑制作用，以探索早期动脉粥样硬化的中医药治疗方法。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2012年10月至2013年12月在我院住院的血脂异常患者75例，其中4例病人失访，剩余71例。将入选的71例患者按随机数字表法分为三七总皂苷组36例（男性21例，女性15例），平均年龄64.81±12.41岁，体质量指数24.5±4.1g/m2，吸烟指数313.5±298.1，高血压22例，糖尿病6例；阿托伐他汀组35例（男性20例，女性15例），平均年龄64.29±13.46岁，体质量指数25.11±3.18kg/m2，吸烟指数325.1±273.8，高血压23例，糖尿病6例；两组患者临床资料比较差异无统计学意义P＞ 0.05，具有可比性。本研究经我院伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：符合《中国成人血脂异常防治指南》[4]的诊断标准血脂异常、颈动脉内膜中层厚度≥0.9mm或（和）有颈动脉粥样硬化斑块的患者。排除标准：已知或在随访期间发生患严重肝肾疾病、内分泌代谢疾病、结缔组织疾病和肿瘤的患者。

1.3 治疗方法

将入选的71例患者均予饮食治疗和改善生活方式等处理，对高血压、糖尿病患者予降压、降糖治疗。三七总皂苷组：予三七总皂苷（血塞通软胶囊，昆明制药集团股份有限公司，国药准字Z20040016）100毫克口服，每日3次，共12周；阿托伐他汀组：予阿托伐他汀钙片（辉瑞制药有限公司，国药准字H20051408）20mg口服，每天一次，共12周。停用阿托伐他汀警戒值[4]：血清总胆固醇（TC）＜2.6mmol/L；服药期间出现肌痛同时肌酸激酶（CK）正常高限5倍、天门冬酸氨基转移酶（AST）正常高限3倍、肌酐221mmol/L等严重副作用需停药。

1.4 观察指标

记录入选患者的年龄、性别、体重指数、吸烟指数、高血压、糖尿病史，并取空腹血测血常规、肝肾功能、CK、HDL-C、LDL-C、TG、TC和血糖，采血前 72h 禁酒及高脂饮食，空腹 12h 取静脉血。

1.4.1 主要试剂与仪器 全自动生化分析仪(日立P600)；超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）测定试剂盒（南京建成生物工程研究所），彩色多普勒超声诊断仪(GE Vivid7)。

1.4.2 检测患者CIMT 由经验丰富的医生对所有患者进行颈动脉超声检查。采用美国通用彩色多普勒超声诊断仪，周围血管探头频率为7.5-10 MHz，于采血前后24小时内测量双侧颈总脉、颈内动脉和颈动脉分叉处IMT及动脉硬化斑块。CIMT＜0.9 mm定义为内膜中层厚度正常，0.9mm≤CIMT＜1.3 mm 为内膜中层增厚，以内膜局限性突出管腔、内膜厚度≥1.3 mm为斑块形成指标。颈动脉粥样硬化斑块积分方法：测定双侧颈总动脉、颈内动脉和颈动脉分叉处斑块面积，将斑块面积相加即为其斑块总积分。

1.4.3 采用免疫透射比浊法检测超敏C反应蛋白 全自动生化分析仪测定超敏C反应蛋白。

1.4.4 SOD、GSH测定 收集各组患者血清，采用黄嘌呤过氧化物酶法、硫代巴比妥酸比色法分别测定SOD、GSH含量，具体操作按试剂盒操作步骤。

1.4.5 观察用药后反应 胃肠道反应，肝肾功能，出血情况及其他副作用。

1.5 统计学处理 全部数据采用SPSS 11.5统计软件进行分析，主要统计指标均进行正态性和方差齐性检验，计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用t检验；计数资料采用卡方检验；以p＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

入选病人共75例，随访12周，资料完全病例71例，A组36例，B组35例，男41例，女30例。失访病人4例，其中违背实验方案，未按时用药或中途停药者3例；服用阿托伐他汀出现转氨酶升高，终止用药1例。

2.1 两组患者性别、年龄、体重指数、吸烟指数、合并疾病等（P＞0.05）差异无统计学意义。

2.2 两组血清hs-CRP、SOD、GSH水平，CIMT和斑块变化：两组患者服药前hs-CRP、SOD、GSH水平、CIMT和斑块积分比较差异（P＞0.05)无统计学意义；两组患者服药12周HDL-C、CK、GLU、HbA1C较各自服药前无明显变化（P＞0.05，表2），LDL-C、TG、TC和hs-CRP水平较各自服药前明显降低，SOD、GSH较各自服药前明显升高（P＜0.05，表2），CIMT和斑块积分较服药前明显降低（P＜0.05，表1），两组服药前后比较差异有统计学意义。

2.3 两组患者用药过程中胃肠道反应、肝肾功能、出血情况及其他副作用比较（P＞0.05，表2），差异无统计学意义。

TC（mmol/L） 2.91±0.92 4.21±0.91 2.79±0.87 3.9±0.88 GLU（mmol/L） 4.81±1.52 5.11±1.22 4.79±1.27 5.04±1.18 HbA1C（%） 5.65±0.58 5.37±0.42 5.59±0.62 5.29±0.47 hs-CRP（mg/l） 5.19±3.35 23.58±6.59 5.91±2.99 21.36±5.65 SOD（U/ml） 19.85±10.39 53.39±11.61 20.11±11.29 52.78±10.53 GSH（mg/L） 41.61±15.75 87.73±13.69 43.82±16.27 89.39±12.85 CIMT(mm) 1.05±0.24 0.81±0.12 1.01±0.27 0.79±0.17斑块积分(mm2) 2.34±0.89 1.61±0.92 2.57±1.01 1.59±0.87

表2 两组患者用药过程中出现的不良反应比较

3 讨论

研究表明，炎症反应贯穿于AS 起始、进展及斑块破裂血栓形成的全过程，是不稳定斑块发生破裂的中心环节[5]。炎症反应的激活可致斑块不稳定甚至破裂，血小板聚集及血栓形成，进而触发急性不良事件。因此通过抑制炎症反应来延缓AS 的发生发展，稳定斑块，防止斑块破裂，已经成为心血管病领域的重要研究方向。传统的观点认为hs-CRP只是一种炎症标志物，但近年研究发现hs-CRP本身也是一种天然免疫分子和促炎症介质，主动参与炎症和免疫反应过程[6]。hs-CRP是炎性反应的敏感指标，广泛存在于动脉粥样硬化斑块中[7]。其作用原理主要有：hs-CRP可与脂蛋白结合，由经典途径激活补体系统，大量的终末攻击复合物产生，损伤血管内膜，释放大量氧自由基、脂质代谢异常，引起血管痉挛，导致动脉粥样硬化的进一步加重；hs-CRP还可作用于动脉内膜，造成血管内皮损伤，增加血管壁通透性，导致血栓形成[8]。hs-CRP在不同物种中具有极高的同源性，且在同一物种中不存在亚型，由此提示hs-CRP具有十分重要的生物学意义。表现在：（1）hs-CRP可以反映动脉粥样硬化斑块的成分并预测斑块破裂的可能性，是心血管疾病的独立预测因子；（2）冠心病急性冠脉综合征患者hs-CRP往往明显升高，如心肌梗死患者中血清hs-CRP可以急剧上升并达到100mg/L以上，其升高水平与冠状动脉梗阻程度，冠心病终末事件的发生及预后、充血性心力衰竭的程度等均有显著相关性；（3）冠心病患者再发心血管事件的预测价值：研究发现相同hs-CRP 水平的出院不稳定心绞痛患者再发心绞痛、心梗而再次人院的危险也很高[9]。研究[10]表明，hs-CRP是AS进程中最主要的危险标志，抑制hs-CRP水平，可降低多种炎症因子的表达，抑制AS进展。同时hs-CRP作为一种急性炎症因子，在很大程度上反应了冠状动脉粥样硬化斑块的炎症活动，与ACS事件的发生密切相关[11]。他汀类药物在治疗ACS中的作用已得到证实，他汀类药物除有调脂作用、改善纤溶系统及调节血小板的功能抑制血栓形成等作用外，还可以减少炎症反应的作用[11]。故本实验选用阿托伐他汀组作为对照组，研究三七总皂苷对血清hs-CRP的影响，本实验结果显示：三七总皂苷组、阿托伐他汀组在治疗后hs-CRP水平明显低于治疗前(P＜0．05)，三七总皂苷组、阿托伐他汀组两组同期比较血清hs-CRP水平差异无统计学意义；两组CIMT和斑块积分较服药前明显降低（P＜0.05），差异无统计学意义。说明三七总皂苷可明显抑制血清炎症因子hs-CRP水平，通过抑制血清hs-CRP水平，有效抑制颈动脉内膜增厚及动脉粥样硬化斑块增大，延缓AS的进展。

超氧化物歧化酶（SOD）是体内抗氧化系统中重要的酶，是生物体内防御氧化损伤的一种重要的氧自由基清除剂[12]，它保护细胞免受自由基的损害，对机体的氧化和抗氧化平衡起着至关重要的作用，SOD活力的高低间接反映了机体清除氧自由基的能力[13]。GSH是一种低分子清除剂，是组织中主要的非蛋白质的巯基化合物，它能稳定含巯基的酶和防止血红蛋白及其它辅因子受氧化损伤，GSH含量的多少是衡量机体抗氧化能力大小的重要因素。生理状态下，血管内皮细胞可清除基础条件下的氧自由基，防止其对血管壁或心肌产生损害作用[14]。血脂异常、糖尿病、高血压和吸烟均可损伤血管内膜，引起自由基代谢紊乱、产生大量氧自由基、使机体清除自由基的能力下降，过多的氧自由基通过介导低密度脂蛋白氧化、促进细胞内多种蛋白质磷酸化及转录因子活化而激活炎症相关基因的表达，改变内皮细胞的功能，使单核细胞向血管壁浸润并释放炎性分子，促进血管平滑肌细胞增殖、移行和发生炎性免疫反应，引起动脉粥样硬化病变的发生和发展。提升SOD、GSH活性，可减少炎性因子释放，保护内皮细胞，阻止AS进程。本实验结果显示：三七总皂苷组、阿托伐他汀组在治疗前SOD、GSH水平明显低于治疗后(P＜0．05)，三七总皂苷组、阿托伐他汀组两组同期比较血清SOD、GSH水平差异无统计学意义；SOD、GSH水平明显高于用药前，差异有统计学意义。说明三七总皂苷可明显提升血清SOD、GSH活性，减少炎性因子释放，保护内皮细胞，有效抑制颈动脉内膜增厚及动脉粥样硬化斑块增大。

传统中药三七主要药用成分为tPNS，具有散癖止血，消肿定痛功效，目前认为tPNS抗血栓、降血脂、抗脂质过氧化、抑制血小板聚集、改善内皮功能等作用[15]。刘桂林等的研究[16]证实tPNS能有效降低进食高脂饮食的载脂蛋白E基因敲除小鼠血清ox-LDL水平，下调主动脉CD40、VCAM-1基因表达，保护血管内皮细胞功能。本研究结果发现：外周血清hs-CRP水平在两组用药后明显低于用药前、SOD、GSH水平明显高于用药前，CIMT及斑块积分明显低于用药前，提示三七总皂苷可有效降低hs-CRP的表达，提升SOD、GSH水平，减轻炎症反应，抑制颈动脉内膜增厚及动脉粥样硬化斑块增大；长期服用三七总皂苷能有效降低血脂异常AS患者血清炎症因子hs-CRP的表达，抑制颈动脉内膜增厚及动脉粥样硬化斑块增大，延缓AS的进展。

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The effect of total panax notoginseng saponins (tPNS) on serum hs-CRP and inflammatory factor expression in hyperlipidemia patients of atherosclerosis

JIANG Xiao-ping, ZENG Fan-peng, LIU Shou-ming, LIN Xiao-yuan, FENG Su-lian,SHEN Zu-hong//(The Chinese Traditional Hospital of Qingyuan city, Qingyuan 511500, Guangdong)

Objective: To study the effect of total panax notoginseng saponins (tPNS) on serum hypersensitive C-reactive protein (hs-CRP), superoxide dismutase(SOD) and Glutathione (GSH) on hyperlipidemia patients with atherosclerosis. Method:71 patients with CIMT≥0.9 mm or carotid atherosclerostic plaque were selected and randomly divided into tPNS group and atorvastatin group. Before and after medication, the levels of serum hs-CRP, SOD and GSH were measured by euzymelinked immunosorbent assay, and the change of CIMT and atherosclerotic plaque were observed by color ultrasonography. Result: After 12weeks medication, the levels of serum hs-CRP, CIMT and atherosclerotic plaque were signi ficantly lower in both tPNS group and atorvastatin group (P＜0.05). SOD and GSH were signi ficantly higher in both tPNS group and atorvastatin group (P＜0.05). No statistical signi ficance was found in the side effect of medicine between tPNS group and atorvastatin group (P＞0.05). Conclusion:tPNS inhibit CIMT and stherosclerotic plaque in hyperlipidemia patients with atherosclerosis. This effect is related with the downregulation of hs-CRP expression in hyperlipidemia patients with atherosclerosis.

Atherosclerosis；pannax notoginseng total saponin (tPNT)；hypersensitive C-reactive protein

R 287

A

1674-926X(2017)04-016-04

广东省中医药局建设中医药强省科研基金资助项目（编号：20121098）

广东省清远市中医院，广东 清远 511500

江小萍（1964-），女，汉族，硕士研究生，副主任医师，心血管内科 Email：jiangping6312@163.com

2017-01-15

（责任编辑：蒋淼）