替诺福韦的合成工艺改进

张高峰,陈贵军

(1.济南泺合医药技术有限公司，山东 济南 250100;2.山东省化工研究院，山东 济南 250014)

替诺福韦的合成工艺改进

张高峰1,陈贵军2

(1.济南泺合医药技术有限公司，山东 济南 250100;2.山东省化工研究院，山东 济南 250014)

本工艺采用以(R)-碳酸丙烯酯和腺嘌呤为原料的合成路线，最终制得替诺福韦的方法，参考了相关文献，做了较为深入的研究。改进的反应有用氢氧化钾代替氢氧化钠做催化剂，降低了反应温度，大大缩短了反应时间，用乙醇钠替代叔丁醇镁促进烷基化反应，用三甲基碘硅烷做催化水解，使得合成总收率提高的65%以上。该工艺具有成本低，收率高，无毒，无危险性的特点，适合于工业化大生产。

替诺福韦；抗病毒；合成路线

替诺福韦(PMPA)化学名为(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤，为抗病毒药物富马酸替诺福韦二二吡呋酯的关键中间体。富马酸替诺福韦二二吡呋酯2001年在美国批准上市，用于治疗艾滋病毒感染，是一种新的开环核苷酸类抗HIV感染的药物。其在体外有极好的抗HIV和HBV的双重活性，其抗HBV的活性强于拉夫米定[1-2]。2008年4月和8月，欧盟和美国FDA根据大量的临床试验结果，又分别批准其用于治疗乙型肝炎，被专家及媒体誉为最好的抗乙肝药物。替诺福韦作为富马酸替诺福韦二二吡呋酯的关键中间体拥有广阔的市场前景。

其合成路线较多，其中以(R)-碳酸丙烯酯为原料的路线，合成路线较短，适合工业化生产，在实际大生产中应用较多[3-4]。本研究参考了相关文献，做了较为深入研究，得到比较理想的立体选择性。合成路线如下：

1 主要仪器与试剂

1.1 仪器

核磁共振仪(varianINOVA-400型)；自动旋光仪(WZZ-2S型)；红外光谱仪(Nicolet FTIR-670型)；液相色谱仪(岛津FT-8400S型)；气相色谱仪(安捷伦GC7890)；ZDS-2型自动水分滴定仪(香港兴万电子仪器有限公司)。

1.2 试剂 所用试剂全部为工业级

2 反应过程

2.1 (R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的合成

向500mL三口瓶中加入腺嘌呤40g，DMF190mL，氢氧化钾1.66g，25～30℃搅拌10min。控温25～30℃，滴加(R)-碳酸丙烯酯39.9g，用时约10-15min。滴加完毕，将反应液升温至120℃，保温反应6h。冷却反应液至70℃，滴加甲醇120mL/异丙醇120mL的混合溶剂，物料降至55℃时，有白色固体析出。将反应液继续降温至0℃，搅拌析晶1h。抽滤，滤饼用甲醇10mL/异丙醇10mL洗涤。真空70～75℃烘干，得白色固体4，39.5g。HPLC含量99.5%。

2.2 (R)-9-[2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的合成

将固体4(38g)，DMF400mL，乙醇钠(20g)置于1L三口烧瓶中，氮气保护，搅拌升温至70℃，搅拌30min；缓慢滴加对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯(70g)，控制温度在75℃，反应3h，滴加醋酸萃灭反应，调pH至中性，70℃减压蒸出DMF，加入120mL水，分别用300mL/90mL/90mL/90mL二氯甲烷萃取料液，前三次分层前过滤除去镁盐，合并有机相，硫酸钠干燥3h，减压浓缩得油状产物70.5g，加入100mL乙酸乙酯，重结晶，降温至0℃，析晶1h，抽滤得白色固体6，烘干得60.2g，HPLC含量98.0%。

2.3 替诺福韦的合成

向250mL三口瓶中加入6(17.2g)，NMP(80mL)，三甲基碘硅烷(52g)。升温至75℃，搅拌16h。反应结束，冷却至室温，控制住温度缓慢滴加120mL水。加入乙酸乙酯30mL，搅拌后分层，水相再次加入乙酸乙酯30mL，搅拌分层，保留水相，水相冷却至5℃。用40%的氢氧化钠溶液调节pH值至2.8～3.2。保持温度0～5℃，搅拌析晶2h。抽滤，滤饼用15mL冷水洗涤，真空65℃烘干，得白色固体1,称重12.5g。HPLC含量99%。

3 结果与讨论

3.1 (R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的合成

传统工艺采用氢氧化钠做碱催化剂[5-6]，需要在140℃的高温反应16h以上。副反应明显增多，而我们采用氢氧化钾做催化剂，在120℃的温度条件下，反应6h，反应已经完成，提高了产品质量，大大缩短了生产周期，对节能降耗有重要意义。

3.2 (R)-9-[2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的合成

本反应筛选碱性催化剂很重要，文献一般采用叔丁醇镁做催化剂，收率可达80%。但是由于叔丁醇镁价格昂贵，容易吸水，用量又大。我们对通过对催化剂的筛选，确定以乙醇钠为反应催化剂[7-8]，效果理想，收率可达85%。产物不需要柱层析提纯，乙酸乙酯重结晶即可得纯品。

3.3 替诺福韦的合成

合成PMPA是整个富马酸替诺福韦二二吡呋酯合成工艺的关键反应之一，我们分别用三甲基氯硅烷，三甲基溴硅烷，三甲基碘硅烷做了对比试验，三甲基碘硅烷的催化效果明显优于其他两个，经过摸索对比，确定了本步反应的条件，收率可达88%。提高收率明显，降低了生产成本。

4 结论

在替诺福韦的合成过程中，我们通过对各步反应催化剂的筛选，和其他反应条件的优化，替换掉了价格昂贵的催化剂，进一步提高了收率，缩短了生产周期，降低了能耗，使得生产成本显著降低，在工业化大生产中有较大的经济适用价值。

[1] 崔 岚，安富荣，王晓珉.核苷酸逆转录酶抑制剂替诺福韦[J].中国新药杂志，2004,13(11)：1054.

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[7] Houghton S R ,Melton J,Fortunak J,et al.Rapid,mild method for phosphonate diester hydrolysis:development of a one-pot synthesis of tenofovir disoproxil fumarate from tenofovirdiethyl ester[J].Tetrahedron,2010,66(41):8137-8144.

[8] David E C ,Darren R,David W A process for the preparation of (R)-9-[2-(phosphonometh-oxy)propyl]adenine(PMPA) :WO,2014033688[P].2014-03-06.

(本文文献格式：张高峰,陈贵军.替诺福韦的合成工艺改进[J].山东化工，2017，46(04)：32-33.)

The Improved SyntheticP process of Tenofovir

ZhangGaofeng1,ChenGuijun2

(1.Ji'nan Luo He Medical Technology Co., Ltd., Jinan 250100,China；2.Chemical Technology Academy of Shandong Province 250014,China)

The process of using (R) - synthesis of propylene carbonate and adenine as raw material, finally prepared for Tenofovir , referring to the related literature, do a more in-depth study. The improved reaction use potassium hydroxide insteaded of sodium hydroxide as catalyst, reducing the reaction temperature, the reaction time is greatly shortened, with instead ethanol sodium of tert butyl alcohol to promote alkylation reaction ,with Iodotrimethylsilane catalyzed hydrolysis reaction as above, makes the synthesis of the total yield of 65%. The process has the advantages of low cost, high yield, non-toxic, non hazardous characteristics, suitable for industrial production.

tenofovir;antiviral;synthetic route

2016-12-21

张高蜂(1981—)，大学本科，助理工程师，技术经理，从事化工制药研究。

TQ463

A

1008-021X(2017)04-0032-04