慢性阻塞性肺疾病和2型糖尿病患者应用二甲双胍安全及有效性评价

戴海燕 李小媚 张亮 文子尹

慢性阻塞性肺疾病和2型糖尿病患者应用二甲双胍安全及有效性评价

戴海燕 李小媚 张亮 文子尹

目的 二甲双胍对于2型糖尿病治疗有明确的效果，同时也可能给慢性阻塞性肺病(慢阻肺)患者带来额外的收益。由于二甲双胍存在乳酸酸中毒的风险，所以在慢性阻塞性肺病患者上使用的安全性需要证实。方法 选取我院住院2型糖尿病合并慢性阻塞性肺病的患者，随机分为二甲双胍组和对照组。主要观察服用二甲双胍患者，服药后对患者乳酸浓度及APACHEII评分及1年的生存率进行评价。结果 相对与对照组，二甲双胍组70例患者治疗1年后乳酸浓度没有明显的差异(P>0.05)。通过治疗两组患者APACHEII评分均有下降，二甲双胍组下降幅度高于正常对照组(P<0.05)。二甲双胍组1年生存率有明显高于对照组(P<0.05)；结论 二甲双胍在慢阻肺患者应用是安全的，不会引起乳酸的升高，并且能降低APACHEII评分，增加患者的生存时间。

慢性阻塞性肺疾病；2型糖尿病；二甲双胍；乳酸

2型糖尿病合并慢阻肺在临床常见。主要表现为显著性肺功能、运动能力和生活质量下降，同时死亡的风险增加，慢阻肺患者血糖的升高会进一步导致患者的肺功能损伤，增加感染的风险[1]。二甲双胍为2型糖尿病的一线用药，能显著减少心血管事件的发生和减少死亡率[2]。此外有研究表明，二甲双胍治疗能改善健康和呼吸肌状况[3]。二甲双胍在临床上应用已经超过50年，因其良好的安全性和价格低廉，也常在慢阻肺患者中使用，但是由于慢阻肺患者出现呼吸功能受损，可造成供养不足，外加可能出现有多器官功能障碍，导致乳酸的生成增加和乳酸的清除减少。此外二甲双胍的使用会有乳酸酸中毒的风险，这样背景下也是产生了二甲双胍在慢阻肺患者使用的争议。[4]同时在慢阻肺患者上加用二甲双胍仍然存在不确定性，二甲双胍的使用会有乳酸酸中毒的风险，这样的情况是致命的。相关研究表明二甲双胍的乳酸酸中毒的发生率是极低的[5]，但是这样的数据是否能推及到慢阻肺患者，仍然不能确定,短期研究显示二甲双胍不会引起慢阻肺患者乳酸水平的升高，但是在长期研究上相关报道较少。因此我们进行这项随机对照研究，通过对比在常规治疗的基础上加用二甲双胍来调节血糖，探讨其在慢阻肺患者长期的安全性和有效性。

资料与方法

一、研究人群和数据收集

选取我院2014年5月到2015年1月急诊入院患者，入选标准年龄大于40岁，诊断为慢阻肺急性加重和2型糖尿病患者，将患者分为二甲双胍治疗组(二甲双胍加常规治疗)和对照组(常规治疗)，二甲双胍治疗组将空腹血糖控制在7.79mmol/L以下，并且签署知情同意书，(见表1)。

表1 入组情况

二、入组标准[5]

慢阻肺患者诊断符合2002年《慢性阻塞性肺炎疾病诊治指南》,动脉血氧分压< 60%,血糖>11.11mmol/mL。

三、排除标准

① 明显的感染应激状态；② 乳酸，酸中毒病史；③ 呼吸道感染、肺结核、肺纤维化等；④ 贫血；⑤ 长期接受固醇类激素治疗；⑥ 心脑血管疾病发病史。⑦ 肝、肾功能不全。

四、观察指标

主要观察患者在治疗前后血清乳酸含量，记录相关的不良反应。次要终点观察APACHEII评分。为了保证患者的安全我们入组的患者为低乳酸水平。

五、统计分析

采用SPSS19.0进行统计分析，采用重复测量方差分析，独立t检验，和Pearson卡方检验，对数据进行分析。

结 果

一、二甲双胍与对照组乳酸水平比较

二甲双胍与对照组在治疗0个月、3个月、6个月、12个月的乳酸水平比较，采用重复测量数据的方差分析，①组见分析不同时间点间二甲双胍与对照组乳酸水平无差异(F=1.929，P=0.063)，②组内分析二甲双胍组乳酸水平个时间点存在差异，经治疗后呈现下降趋势(F=21.259，P=0.000)，对照组也同样显著性的差异(F=23.748，P=0.000)。在治疗期间二甲双胍组和对照组间无乳酸酸中毒的发生。(见表2、图1)。

表2 二甲双胍组与对照组各时点血乳酸浓度±s,mmol/L)

图1 二甲双胍组和对照组各个时间APACHEII评分对比

二、二甲双胍与对照组疗效比较

二甲双胍与对照组在治疗0天、3天、5天、7天的APACHEII评分比较，采用重复测量数据的方差分析，①组内治疗后比较，两组各时间点的APACHEII评分均有显著性差异，治疗组(F=179.261，P=0.000)对照组(F=63.139，P=0.000)，②组间对比，二甲双胍组和对照间随时间效应APACHEII评分变化有显著统计学意义(F=98.416，P=0.000)；③通过二甲双胍治疗可以使APACHEII评分在第一个时间点就与对照组存在显著性的差异(t=3.725，P=0.000)。(见表3和图2)。

表3 二甲双胍组和对照组各个时间APACHEII评分对比

三、两组1年生存率对比

二甲双胍组和对照组间1年生存率有明显的差异(Pearson卡方检验χ2=3.944，P=0.047，OR=2.486, 95%CI: 0.994-6.218)。二甲双胍组62例患者(88.6%)生存时间大于1年，治疗组53例患者(75.7%)生存时间超过一年。二甲双胍组死亡8例，呼吸衰竭4例，右心衰竭2例，心力衰竭2例。治疗组呼吸衰竭9例，右心衰竭2例。心力衰竭3例，冠心病3例。

图2 二甲双胍组和对照组各个时间APACHEII评分对比

图3 二甲双胍组和对照组间1年生存率对比

讨 论

慢阻肺合并糖尿病在目前临床上较为常见，国内数据统计，20%的慢阻肺患者合并糖尿病,并随着病程的增加发病率也递增[6]。也有研究发现21%到53%的糖尿病患者也伴随着慢阻肺，慢阻肺患者体力活动减少,吸烟,使用糖皮质激素,系统性炎症,氧化应激,缺氧,内分泌功能障碍，这些因素引起胰岛素的抵抗，引发血糖的升高，同时血糖的升高促进慢阻肺相关病情的加重，两者对患者病情的发展呈协同作用[7]。乳酸升高是慢阻肺死亡的一个重要危险因素，相关研究显示血乳酸的增加与患者住院时间和死亡率密切相关[8]。将二甲双胍应用到慢阻肺的治疗中一直存在争议。

我们研究慢阻肺病急性加重患者应用二甲双胍的安全性。大约50%是血氧过低的,超过30%都有呼吸衰竭,但是排除呼吸性酸中毒患者。尽管这样我们仍然可以观察到在治疗期间二甲双胍组和治疗组均未出现乳酸酸中毒，在乳酸的平均水平上来看二甲双胍组和治疗组无显著性的差异。二甲双胍的使用是安全的，虽然二甲双胍对线粒体功能的直接作用，导致线粒体损伤增加乳糖及乳酸的产生,但是乳酸浓度的升高幅度不大，极少造成乳酸中度，但是这样的升高幅度并不大[9]，如能按照二甲双胍的的说明书进行使用，乳酸升高的风险接近于0或者为0[5]。本研究出现两组患者乳酸水平无显著性的差异，可能由于通过二甲双胍的治疗，症状得到改善，机体能力增强。

无论是在7天的APACHEII评分还是1年的生存率来看，经过二甲双胍治疗的患者均优于对照组。结果与相关回顾性分析结果一直[10-11]。二甲双胍除了降糖的作用外，对于慢阻肺患者还存在其他的作用，研究发现使用二甲双胍后能改善患者的肺活量[12]。二甲双胍在慢阻肺患者的作用机理为，抗INFL炎症和抗氧化剂[13]和当呼吸道感染时，能限制上皮细胞中葡萄糖的流量[14]。

同时临床上需要注意的是，目前二甲双胍在慢阻肺患者上应用的临床证据，大多都是小样本的，或者属于临床观察，在实际应用中建议以患者为中心，密切观测患者乳酸的变化，保证用药的安全。如能进行大样本随机对照双盲研究，将会更具备临床意义。

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Safety and efficacy evaluation of metformin in treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease and type 2 diabetes mellitus

DAIHai-yan,LIXiao-mei,ZHANGLiang,WENZi-yin.

People’sHospitalofLongchuanCounty,Meizhou,Guangdong517300,China

Objective To evaluate the safety and efficacy of metformin in treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease and type 2 diabetes mellitus. Methods COPD patients complicated with type 2 diabetes mellitus were randomly divided into two groups: the metformin group and the control group. Their lactic acid concentration, APACHEII score and survival rate of 1 year were evaluated. Results There was no significant difference in the concentration of lactic acid 1 year after treatment (P>0.05). Through the treatment, their APACHEII score both decreased, and the decrease was more pronounced in the metformin group than in the control group (P<0.05). The survival rate of 1-year was obviously higher in the metformin group than in the control group (P<0.05). Conclusion The application of metformin in patients with COPD is safe, which can not cause the increase of lactic acid, reduce the patient's APACHEII score, and increase the survival time of patients.

Chronic obstructive pulmonary disease；Type 2 diabetes mellitus；metformin；lactic acid

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.06.039

517300 广东 河源，龙川县人民医院

2016-08-05]