Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症5例临床分析

熊 复，谢丹凤，陈丽洁，杨 莉，蔡 艳，庞 英，廖 志

(四川省妇幼保健院·四川省妇女儿童医院儿科，四川 成都 610045)

Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症5例临床分析

熊 复，谢丹凤，陈丽洁，杨 莉，蔡 艳，庞 英，廖 志

(四川省妇幼保健院·四川省妇女儿童医院儿科，四川 成都 610045)

目的 探讨Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(neonatal intrahepatic cholestasis caused by Citrin deficiency，NICCD)的临床表现、实验室检查特点。方法 分析5例NICCD患儿的临床表现、实验室检查结果。结果 5例NICCD患儿主要表现为黄疸、肝大；血生化改变如GGT、ALP、转氨酶、胆红素升高、凝血功能异常、白蛋白降低、低血糖、高血氨等；串联质谱分析示以瓜氨酸为主的多种氨基酸升高；尿有机酸分析示尿4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸升高；4例患儿行基因分析，均是我国常见的突变基因。结论 NICCD 是小儿特发性胆汁淤积症的一种重要原因，需要儿科临床医师的重视。

Citrin缺陷；肝内胆汁淤积

Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(neonatal intrahepatic cholestasis caused by Citrin deficiency，NICCD) 是一种近年新发现的常染色体隐性遗传病，致病基因为SLC25A13[1]。该病以黄疸、肝功能异常为突出表现，大部分患儿预后良好，也有患儿肝功能进行性恶化而需要肝移植手术[2]甚至死亡的[3]。NICCD在我国并非罕见[4，5]，应当引起临床儿科医师的重视。作者近年来诊治5例NICCD患儿，现将临床特点和部分病例随访结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2013年5月至2016年6月我科诊治的NICCD患儿共5例。NICCD诊断主要结合临床表现、血生化检查、血串联质谱、尿有机酸分析及SLC25A13基因分析等。所有检查均征得家属的知情同意。

1.2 方法 常规实验室检查包括肝功能、血糖、血氨、凝血功能、TORCH(T：弓形虫，O：其他病原微生物，R：风疹病毒，C：巨细胞病毒，H：单纯疱疹病毒)、乙肝、梅毒、丙肝、艾滋、腹部彩超等，部分患儿检测了甲胎蛋白。其他检查：所有患儿均进行血串联质谱分析，部分患儿进行尿有机酸分析、血酰基肉碱分析、SLC25A13基因分析及肝胆核素显像。其中血串联质谱、尿有机酸分析、血酰基肉碱分析、SLC25A13基因分析送金域遗传代谢病实验室进行。所有患儿均予饮食指导，包括无乳糖和强化中链脂肪酸特殊配方奶喂养，补充维生素A、D、E、K，根据病情给予人血白蛋白、复方甘草酸苷片、熊脱氧胆酸等对症治疗，并进行随访。

2 结果

2.1 一般情况 5例NICCD患儿均为女性、足月出生，自然产2例，剖宫产3例，均否认出生窒息病史，出生体质量2400～3200 g，纯母乳喂养3例，混合喂养2例。首次就诊日龄34～68 d，病例1和病例4因发热就诊，住院期间发现黄疸及肝功异常而进一步检查诊断，病例2、病例3和病例5因黄疸就诊。5例患儿均有黄疸、肝大，病例2有脾大，所有患儿均无出血表现、无陶土样大便，部分患儿存在不能耐受空腹和需要频繁喂养，病例2呈胖圆脸。所有患儿均排除胆道闭锁，均无家族类似疾病。

2.2 临床生化检查结果 5例NICCD患儿初诊的生化检查结果见表1。5例患儿初诊时均有谷草转氨酶(AST)及谷丙转氨酶(ALT)升高，且AST升高程度超过ALT；总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)升高(除病例2外，其余4例均以DBIL升高为主)、谷氨酰基转移酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)等胆管相关酶及总胆汁酸(TBA)明显升高，所有患儿均有低蛋白血症及凝血功能异常，4例患儿有血氨增高，部分患儿有低血糖。所有患儿在复查时均检测到低血糖的存在。

2.3 其他检查结果 5例患儿均有瓜氨酸显著升高，个别患儿同时有酪氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、精氨酸等多种氨基酸升高。4例(病例1未检查)患儿尿中均见大量4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸，个别患儿有少量苯乳酸、微量苯丙酮酸。4例(病例1未检查)患儿血酰基肉碱未见明显异常。病例2-病例5进行基因分析，病例2为c.852-855delTATG，p.(Met285fs)纯合突变，病例3为突变I和突变X复合杂合突变，病例4为SLC25A13纯合突变I，病例5为SLC25A13基因单条等位基因携带突变I。

表1 5例NICCD患儿初诊的生化检查结果

病例2的CMV-IgM阳性，其余病例TORCH为阴性。病例2肝胆核素显像24小时显像剂未能到达肠道，外科排除胆道闭锁，该例患儿有地中海贫血家族史，其也经基因检测确诊α地中海贫血。病例1脑脊液检查证实合并化脓性脑膜炎。所有患儿腹部彩超检查均未见明显异常。

2.4 治疗及随访 病例1约半岁时黄疸消退、肝功能及凝血功能明显恢复(见表2)，现患儿已11月，肝功基本正常，生长发育可，尚未出现明显饮食偏好；病例2已随访5月，黄疸及肝功好转，胆红素升高现已DBIL为主，但体质量增长欠佳。3例失访(病例3，4，5)。

表2 病例1肝功能及凝血功能随访结果

3 讨论

Citrin缺陷病是SLC25A13基因突变导致位于线粒体内膜的载体蛋白Citrin功能不足而形成的一种遗传代谢病，该病分2型：成人发病的瓜氨酸血症2型、1岁以内发病的NICCD。NICCD文献报道最早见于2001年[1]，患者以日本人为主，但近年来的研究发现此病在中国并非罕见[2、3]，NICCD阳性率在中国遗传性代谢病高危患者中居第二位，仅次于甲基丙二酸尿症[3]，是我国婴儿肝内胆汁淤积症的重要原因之一[6]，大部分合并多种氨基酸谱异常的肝内胆汁淤积症因Citrin缺陷引起[7]。

NICCD多于新生儿或婴儿期发病，男女比例无差异，患儿平均出生体质量低于正常。本组资料5例患儿出生体质量2400～3200 g，初诊日龄34～68天，均为女性，其性别差异可能与我们病例数较少有关。NICCD患儿多以黄疸、肝大、大便颜色浅淡等就诊，部分家长可能认为是母乳性黄疸等而未予及时诊治，部分患儿有特殊面容如胖圆脸、不能耐受空腹而需频繁喂养、大便次数多等表现，也有一些患儿在整个婴儿期显得很健康[8]。NICCD患儿血生化改变有其相对独特的特点，如AST升高的水平高于ALT[9]，胆红素升高以DBIL为主，低白蛋白、低血糖、凝血功能异常等同时存在的情况更常见等，本组资料患儿血生化特点均符合以上表现。低血糖症可能是NICCD住院患儿最常见的特征[10]，本组资料中初诊时血糖正常的患儿在以后的随访中均发现了低血糖的存在。

NICCD的血瓜氨酸升高是短暂的，除非血氨基酸分析在早期检测，高瓜氨酸血症可能检测不出[11]，错过婴儿期、甚至发展到了成年发作的高瓜氨酸血症Ⅱ型(CTLN2)时，诊断可能会变得困难，因此各种检查的时机掌握显得很重要。本组资料5例患儿均于1～2月龄时行血氨基酸分析，均有瓜氨酸显著升高，部分患儿同时有酪氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、精氨酸等多种氨基酸升高，符合该病的特点。临床上有的患儿瓜氨酸水平仅略微升高，进一步观察发现这些患儿的各种氨基酸水平均低，采用瓜氨酸/总氨基酸比值进行比较，瓜氨酸水平仍然相对升高[12]。本组资料基因分析检测到的均为中国人常见的突变基因。

NICCD常常与其他疾病共同存在，甚至部分患儿并非因黄疸就诊，这需要临床医师对该病有足够的认识，减少误诊及漏诊，同时也减少不必要的检查。本组资料例1出生34天时因发热入院，入院时查体可见皮肤黏膜苍黄，行脑脊液等检查确诊有化脓性脑膜炎，病初考虑肝功异常可能系感染所致，但治疗后肝功能并没有随疾病的恢复而好转，反而呈现出NICCD比较有特点的肝功能损害表现，故进行氨基酸分析等检查而诊断。巨细胞病毒感染在我国较常见，也可以引起婴儿肝炎表现，病例2合并有巨细胞病毒感染，如果不分析患儿病史特点并做氨基酸分析等进一步检查，临床可能满足于该诊断，从而导致漏诊。此外，病例3和病例5入院时均伴有发热、腹胀等表现，提示NICCD患儿机体抵抗力低，合并感染的机会可能会较大。病例2入院时胆红素升高以IBIL为主，这与NICCD胆红素改变特点不同，但该患儿有贫血及地中海贫血家族史，入院后行地中海贫血基因检查证实该患儿也存在地中海贫血，予输血等治疗后贫血纠正，在以后的随访中该患儿的肝功能也逐渐表现出以DBIL升高为主的特点。

一般认为NICCD是自限性疾病，但临床也有患儿肝功能进行性恶化而需要肝移植手术[2]甚至死亡的[3]。许多NICCD患儿1岁后虽然肝内胆汁淤积表现消失，但仍具备一些异常表现，如食欲不振、胃肠不适、全身倦怠感、肝功能异常、高脂血症、胰腺炎等，有的患儿有明显的偏食倾向，喜食鱼、肉、鸡蛋、牛奶、豆制品等，而不喜欢米饭和面包等食品。这种偏食倾向被认为是患儿机体对Citrin缺陷病的一种适应性反应，不宜强行纠正。本组患儿随访时间短，尚未发现明显的偏食倾向。此外，约16.7%的NICCD患者在青春期以后发展为CTLN2[13]，CTLN2一旦发病，病情严重，如对本病缺乏认识，可能会采取错误的治疗导致患者生命危险。因此早期诊断可指导患儿预防CTLN2发生。

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Clinical features of 5 patients with neonatal intrahepatic cholestasis caused by Citrin deficiency

XIONG Fu，XIE Dan-feng，CHEN Li-jie，YANG Li，CAI Yan，PANG Ying，LIAO Zhi

R575

B

1672-6170(2017)01-0115-03

2016-07-02；

2016-09-18)