利妥昔单抗不同联合方案在老年惰性B细胞淋巴瘤中的疗效比较

鲍 颖，代 喆

(1.湖北医药学院附属襄阳医院，湖北 襄阳 441100；2.武汉大学中南医院内分泌科，湖北 武汉 430000)

利妥昔单抗不同联合方案在老年惰性B细胞淋巴瘤中的疗效比较

鲍 颖1，代 喆2

(1.湖北医药学院附属襄阳医院，湖北 襄阳 441100；2.武汉大学中南医院内分泌科，湖北 武汉 430000)

目的 比较利妥昔单抗联合自然杀伤(NK)细胞生物疗法或化疗在老年惰性B细胞淋巴瘤(iNHL)患者中的疗效和不良反应。方法 收集2008年1月至2011年1月于我院血液科接受治疗的61例老年iNHL患者的临床资料。入组患者根据治疗方案的不同分为观察组25例(利妥昔单抗+NK细胞)和对照组36例(利妥昔单抗+CHOP化疗方案)两组。比较两组治疗前、治疗1～4疗程后的白细胞总数、淋巴细胞数量、淋巴细胞比例，近期疗效及5年无进展生存时间(PFS)及治疗过程中的不良反应。结果 两组患者治疗1～4疗程后的白细胞总数、淋巴细胞数量、淋巴细胞比例，近期治疗总有效率，5年PFS组间比较，差异均无统计学意义(P> 0.05)；但观察组感染、中性粒细胞减少、血小板减少发生率均显著低于对照组，差异有统计学意义(P< 0.05)。治疗后观察组患者的CD4+、CD4+/CD8+及NK细胞比例明显高于对照组(P< 0.05)，而CD8+比例低于对照组(P< 0.05)。结论 相对于R-CHOP联合化疗，利妥昔单抗+NK细胞疗法在老年iNHL患者中疗效相当，且不良反应更少，有一定的应用价值。

惰性B细胞淋巴瘤；利妥昔单抗；NK细胞；化疗

惰性B细胞淋巴瘤(iNHL)是非霍奇金淋巴瘤其中一种类型，其恶性程度较低、进展较为缓慢[1]。该类肿瘤绝大多数细胞表达抗原CD20，血液中CD20含量非常低，不结合抗体，而且在造血干细胞中并无表达，故而CD20是淋巴瘤较为安全的一个治疗靶点[2]。利妥昔单抗(RTX)，是CD20抗原的人-鼠嵌合型单克隆抗体，在iNHL治疗中已有了广泛的应用[3]。美罗华+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松(R-CHOP)联合化疗方案也是iNHL的重要治疗方案，而近来自然杀伤(NK)细胞生物疗法也有所报道。本研究旨在比较RTX联合细胞生物疗法和化疗在iNHL中的疗效和不良反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2008年1月至2011年1月于我院血液科接受治疗的61例老年iNHL患者。入组标准：年龄60～75周岁的老年初治患者；病理、免疫组化结果确诊为iNHL的患者；无心、肾、肺等重要脏器功能障碍者；依从性较好者。根据治疗方案的不同分为观察组25例和对照组36例。观察组患者男11例，女14例；年龄(67.8±5.6)岁； 体质指数(BMI)值为(21.1±3.3)kg/m2；卡式功能状态评分(KPS)评分(85.5±15.7)分；淋巴瘤国际预后指数(IPI)评分(2.7±1.6)分；乳酸脱氢酶(LDH)水平(243.5±63.1)U/L；治疗周期(5.3±1.6)个；根据病理诊断类型的不同，CLL10例，SLL6例，MZL9例；根据Ann Arbor分期的不同，I～II期9例，III～IV期16例。对照组患者男17例，女19例；年龄(66.4±7.7)岁； BMI值为(21.6±2.9)kg/m2；KPS评分(81.7±20.1)分；IPI评分(2.4±1.5)分；LDH水平(267.3±77.3)U/L；治疗周期(5.6±2.0)个；根据病理诊断类型的不同，CLL16例，SLL12例，MZL8例；根据Ann Arbor分期的不同，I～II期14例，III～IV期22例。两组患者的基线资料比较，差异均无统计学意义(P> 0.05)，具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会批准，研究过程中患者的血液标本采集均征求患者同意并签署研究知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 观察组给予RTX+NK细胞方案治疗，对照组采用RTX+CHOP化疗方案即R-CHOP方案。对照组具体治疗方案为：d0，375 mg/m2的RTX，缓慢静滴；d1，环磷酰胺(750 mg/m2)+阿霉素(50 mg/m2)+长春新碱(4 mg/m2)，静注；d1～5，泼尼松(60 mg)，口服。观察组治疗方案为RTX+自体NK细胞回输，RTX给药方案同对照组。两组患者均至少治疗4个疗程，1个疗程28天。

1.2.2 NK细胞培养 ①分离外周血单个核细胞(PBMCs)：取患者外周静脉血80 ml，抗凝，PBS稀释、离心，获取单个核细胞，培养基(RPMI-1640)洗涤，培养液(AIM-V)悬浮细胞；②NK细胞扩增：调整PBMCs密度为1×106个/ml，加入抗CD3 McAb，培养3 d，更换AIM-V培养基(含rh IL-2、IL-12、Il-15)，每3.5 d更换培养液，相应给予自体血浆、细胞因子补充，培养14 d，回输。NK细胞培养需质量控制合格，每批体细胞的数量、存活率、来源、无菌试验、纯度、均一性、生物学效应、外缘因子检测均需严格控制合格。

1.3 检测指标 比较两组治疗前、治疗1～4疗程后的白细胞总数、淋巴细胞数量、淋巴细胞比例、近期疗效、5年无进展生存时间(PFS)及治疗过程中的不良反应。近期疗效评估依据NHL国际疗效评判标准[4]：骨髓形态无异常，穿刺活检(-)，CT结果提示淋巴结直径≤1.5 cm，并且至少维持4 w为完全缓解(CR)；病灶缩小>50%为部分缓解(PR)；病灶缩小<50%或增大≤25%为稳定(SD)；出现新病灶或原病灶增大>25%为进展(PD)。不良反应的评估依据WHO抗肿瘤药物的毒性反应分级标准[5]。有效率=(CR+PR)/总例数。入组患者治疗前、治疗4疗程后分别取EDTA抗凝血，于我院检验科采用流式细胞仪检测血CD4+、 CD8+、CD4+/CD8+细胞比例。

1.4 统计学方法 统计学分析采用SPSS 19.0软件进行。计量资料采用均数±标准差表示，正态分布资料组间比较采用t检验，非正态分布资料采用Mann-whitneyu检验。计数资料采用卡方检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后白细胞、淋巴细胞比较 两组患者治疗前、治疗1～4疗程后的白细胞总数、淋巴细胞数量、淋巴细胞比例组间比较，差异均无统计学意义(P> 0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后白细胞、淋巴细胞变化比较

2.2 治疗前后两组患者的细胞免疫功能比较 治疗前两组患者的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比例组间比较差异均无统计学意义，4疗程后观察组患者的CD4+、CD4+/CD8+细胞比例明显高于对照组，且CD8+比例低于对照组，差异均有统计学意义(P< 0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后细胞免疫功能比较

a与对照组比较，P< 0.05

2.3 两组患者近期疗效比较 两组治疗总有效率比较，差异无统计学意义(χ2=0.598，P> 0.05)，见表3。

表3 两组患者近期疗效比较

2.4 两组患者PFS比较 Log-rank结果提示，两组患者的5年PFS比较，差异无统计学意义(P> 0.05)，见图1。

2.5 两组患者不良反应比较 观察组患者的感染、中性粒细胞减少、血小板减少发生率均显著低于对照组(P< 0.05)，见表4。

图1 两组患者PFS比较

组别n感染中性粒细胞减少(>2度)血小板减少(>2度)肝损害肾损害观察组255(20.0)3(12.0)4(16.0)2(8.0)1(4.0)对照组3616(44.4)17(47.2)15(41.7)6(16.7)4(11.1)χ23.9058.3064.5321.0550.992P0.0480.0040.0330.3040.319

3 讨论

本研究主要比较了RTX联合NK细胞疗法和化疗在iNHL中的疗效和不良反应。结果显示两组患者的治疗总有效率及5年PFS比较，差异均无统计学意义，且治疗1～4疗程后的白细胞、淋巴细胞数量及淋巴细胞比例组间比较，差异亦无统计学意义，均提示RTX联合NK细胞疗法在iNHL中的疗效显著，且与R-CHOP联合化疗的疗效相当。

RTX主要作用于B细胞表面CD20抗原，已被大量研究证实在iNHL中的疗效确切，其抗肿瘤机制与抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)、补体依赖的细胞毒性作用(CDC)、诱导肿瘤细胞凋亡等有关[6]。但部分肿瘤细胞的CD20抗原弱表达、机体免疫系统改变、药代动力学差异等因素导致部分患者对RTX的敏感性较差[7]。另外RTX还可以增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，故而RTX联合化疗可以获得更好的疗效[8]，还不增加药物的毒性反应，故而很多学者推荐RTX联合化疗作为进展期的iNHL一线治疗策略[9]。而本研究中RTX+NK细胞的疗效可媲美联合化疗，我们考虑这与NK细胞与RTX联合可更好的发挥ADCC效应，降低RTX耐药性，释放大量细胞因子从而调节机体免疫反应等因素相关[10]。目前，NK细胞在肿瘤患者中的应用具体疗效在国内外还有着一定的异议，影响患者疗效的因素较多，距离NK细胞广泛应用于临床还需要更多的研究来证实和支持。

但是，对于老年iNHL患者，其脏器功能明显减弱、并发症多、耐受性差，导致部分患者并不能够接受常规的联合化疗方案[11]。我们研究结果也发现接受R-CHOP联合化疗的对照组患者治疗过程中的不良反应发生率显著高于RTX+NK细胞治疗的观察组患者，尤其是感染、中性粒细胞减少和血小板减少发生率。 综上，本研究结果发现相对于R-CHOP联合化疗，RTX+NK细胞疗法在老年iNHL患者中疗效相当，且不良反应更少，有着重要的应用价值。

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Comparison of efficacy between rituxan different joint regimens for elder patients with indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma

BAO Yin1，DAI Zhe2

(1.Affiliated Xiangyang Hospital，Hubei University of Medicine，Xiangyang 441100，Hubei，China；2.Department of Endocrinology，Zhongnan Hospital，Wuhan University，Wuhan 441100，China)

DAI Zhe

Objective To compare the efficacy and adverse reaction between of rituxan(RTX) combined with NK cells and chemotherapy for elder patients with indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma(iNHL).Methods The clinical information of elder patients with iNHL treated in our hospital from January 2008 to January 2011 was retrospectively analyzed.The patients were divided into two groups according to the therapeutic regimens：observe group(RTX+NK cells，n= 25) and control group(RTX+CHOP，n= 36).The baseline data，the number of white blood cells，lymphocytes，lymphocyte proportion before and after the treatment，the recent curative effect，5 years progression-free survival(PFS) and adverse reaction in the process of treatment were compared between the two groups.Results No significant difference in the number of white blood cells and lymphocytes，lymphocyte proportion，recent curative effect and 5 year PFS after 1～4 courses of the treatments was found between the two groups(P> 0.05).However，the incidence of infection，neutropenia and thrombocytopenia in the observe group was significantly lower than those in the control group(P< 0.05).After the treatment，the proportion of CD4+，CD4+/CD8+ and NK in the observe group was significantly higher than that in the control group while the proportion of CD8+ in the observe group was lower than that in the control group(P< 0.05).Conclusion Compared with R-CHOP chemotherapy，the treatment of RTX+NK cells has a close efficacy but lower incidence of adverse reactions in the treatment of elder iNHL patients.It has a certain clinical value.

Indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma； Rituximab； NK cells； Chemotherapy

代 喆

R733

A

1672-6170(2017)01-0083-04

2016-04-28；

2016-09-26)