新型口服抗凝药的临床应用拓展

汤宝鹏，芦颜美

(新疆医科大学第一附属医院心脏中心，新疆 乌鲁木齐 830054)

新型口服抗凝药的临床应用拓展

汤宝鹏，芦颜美

(新疆医科大学第一附属医院心脏中心，新疆 乌鲁木齐 830054)

目前临床使用时间最长、证据最强的抗凝药物是口服双香豆素类抗凝剂华法林，但其抗凝效果不可预测，需常规监测凝血功能指导临床用药剂量，否则容易出血，同时由于其治疗窗窄等缺点限制了其在临床上的广泛使用。近年出现的一些新型口服抗凝剂(Novel Oral Anticoagulants，NOACs)，使用更加方便，不需要实验室监测，更重要的是，NOACs临床效果并不劣于华法林，甚至具有更好的疗效、安全性。最初，NOACs的临床应用主要体现在预防非瓣膜性心房纤颤患者发生脑卒中的效果，随着NOACs临床应用适应症的拓展，应用范围将更加广泛。

新型口服抗凝药；心房颤动；脑卒中；系统性栓塞

血栓形成和栓塞是许多全身性疾病的并发症之一。多种原因会造成凝血功能异常而易形成血栓，血栓形成进一步堵塞血管影响器官供血，严重的还可能脱落随血液循环到达其他部位造成栓塞，尤其是当栓塞发生在心脏、脑、肺时后果凶险。因此，对于血栓，除了需要及时有效的治疗外，更需要积极的预防。

华法林是一种口服双香豆素类抗凝剂，作为传统抗凝药物的代表，临床上用来预防和治疗血栓栓塞已有近70年的历史，是目前最常用的抗凝药物。尽管华法林作用明确、应用经验丰富，但又因为其抗凝效果不可预测、与多种药物食物相互作用大、易出血、需定期监测国际标准化比值(INR)调整服药剂量、治疗窗窄等缺点，限制了其在临床上的广泛使用。近些年出现了一些使用更为方便的新型口服抗凝药(novel oral anticoagulants，NOACs)，如达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班，这些药物具有高度选择性，作用于凝血过程中的单个凝血因子，可以提供与华法林相近的、甚至更好的疗效与安全性。更为重要的是，使用NOACs药物更加便捷，无需定期监测血液学指标，很少与食物或其他药物相互作用，这为抗凝治疗注入了新的活力[1，2]。

1 NOACs抗凝血机制

凝血过程主要包括凝血酶原激活物的形成、凝血酶的激活、和纤维蛋白的生成三个基本步骤。凝血酶原激活物为Xa、V、Ca2+和PF3(血小板第3因子，为血小板膜上的磷脂)复合物，它的形成首先需要因子X的激活。根据凝血酶原激活物形成始动途径和参与因子的不同，可将凝血分为内源性凝血和外源性凝血两条途径。内源性凝血途径由因子XII活化而启动。外源性凝血途径由损伤组织暴露的因子III与血液接触而启动。在凝血酶原激活物的作用下，血浆中无活性的因子II(凝血酶原)被激活为有活性的因子IIa(凝血酶)。其中，凝血酶(IIa因子)的形成是中心环节，它不仅可以进一步水解纤维蛋白原为纤维蛋白，还可以正反馈激活V因子、VIII因子、XI因子，同时又可使血小板活化。

现有的NOACs物包括直接凝血酶(IIa因子)抑制剂(代表药物达比加群酯)，和Xa抑制剂(代表药物利伐沙班、阿哌沙班和依杜沙班)(见图1)[3]。达比加群酯为口服直接凝血酶抑制剂，本身为无抗凝活性的前体药，口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群，竞争性结合凝血酶与纤维蛋白的结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。达比加群亦可以从纤维蛋白-凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。目前已经证实，达比加群吸收迅速，在给药后2 h血浆浓度凝血达到峰值水平，半衰期为12～17 h，80%经肾脏代谢。利伐沙班、阿哌沙班和依杜沙班为Xa抑制剂家族成员。利伐沙班为口服Xa因子抑制剂，通过抑制Xa因子从而中断凝血过程的内源性和外源性凝血途径，并抑制凝血酶原复合物生成和血栓形成，但不直接抑制凝血酶，对血小板也没有影响。阿哌沙班和依杜沙班也均为高选择性Xa因子直接抑制剂，其安全性和耐受性好，无剂量依赖而增加的不良事件。口服后经胃肠道吸收，服药后经1～4 h达到血药峰值浓度，最大半衰期为8～14 h，经吸收入血后，血浆蛋白的结合率为40%～59%，这些特点并不受饮食、种族、年龄、性别的影响，可通过肾脏和粪便等多种途径清除[4]。

图1 抗凝药物的作用靶点[3]

2 NOACs在非瓣膜性心房颤动(房颤)中的应用

房颤是临床上最常见的心律失常之一。Framingham 研究证实房颤是脑卒中的独立危险因素，房颤患者的脑卒中发生率是无房颤者的5倍，且房颤相关缺血性卒中的致死率几乎是无房颤脑卒中的2倍。大量研究证实抗凝治疗能有效降低房颤患者脑卒中发生率，并已成为房颤脑卒中预防的核心策略。华法林是房颤抗凝治疗最经典的药物，可以使脑卒中的发生率下降64%，病死率下降33%。故各国指南推荐若无禁忌，所有CHADS2评分或 CHA2DS2-VASc 评分≥2分的房颤患者均应选择华法林进行长期抗凝治疗，目标国际标准化比值(INR) 2.0～3.0。伴随着NOACs的问世，各大指南也相应更新了房颤抗栓治疗药物推荐。2015 年欧洲心律学会 (EHRA) 非瓣膜性房颤应用NOACs指导意见指出，非瓣膜病房颤是指无机械瓣置换或中重度二尖瓣狭窄的房颤患者。除此两种情况之外的房颤患者，若满足抗凝治疗条件，即可应用NOACs。共识同时指出，生物瓣置换和瓣膜修补术后的房颤患者，能否应用NOACs是仍待研究证实的“灰色区域”[5]。有学者甚至认为，应该抛弃瓣膜性房颤这一定义，而将注意力转移到那些需要采取特殊抗凝策略的房颤类型。尽管非瓣膜性房颤目前的定义尚未统一，但它绝不是指不合并任何瓣膜性疾病的房颤。不管如何分类或定义，针对不同类型患者采取最佳的抗凝策略，才是房颤领域的永恒主题，这需要进一步的临床研究来提供依据。瓣膜病房颤患者血栓的病理生理与非瓣膜性房颤患者不同，血栓风险和出血风险也不同，而瓣膜病并不是血栓的独立危险因素，需要的抗凝方案(强度等)也不相同。

Rely研究旨在评价达比加群酯与华法林对非瓣膜性房颤患者脑卒中及系统性栓塞事件的预防疗效。该研究纳入了18113例患者，平均年龄为71岁，平均CHADS2评分为2.1分，随机分为达比加群酯150 mg一天两次组、达比加群酯110 mg一天两次组、及华法林组(INR 2.0～3.0)，主要终点事件为脑卒中和系统栓塞。研究结果表明: 与华法林组相比，达比加群酯150 mg一天两次组可使脑卒中和系统栓塞风险降低34%，且大出血风险与华法林相当，但消化道出血风险较华法林显著增加；而达比加群酯110 mg一天两次组预防脑卒中和系统栓塞与华法林相当，但出血风险较华法林低；而两种剂量的达比加群酯均较华法林可使颅内出血风险降低，但全因死亡率与华法林无显著差异。Rely研究奠定了达比加群酯在非瓣膜性房颤患者中的抗凝地位[6]。

ROCKET-AF研究纳入14264例高危房颤患者，平均年龄73岁，平均CHADS2评分为3.5分，分为利伐沙班20 mg一天一次组和华法林组(INR 2.0～3.0)，在符合方案数据分析及意向性治疗分析中，利伐沙班预防脑卒中以及系统栓塞疗效不劣于华法林，而在对治疗组人群进行分析后发现利伐沙班较华法林相对脑卒中风险降低21%，虽严重出血事件发生率与华法林组相似，但颅内出血和致死性出血发生率显著降低。值得注意的是利伐沙班组所致消化道大出血风险较华法林组高，且因出血需要输血的事件在利伐沙班组更多见，但在全因死亡率方面，利伐沙班组与华法林组无显著差异。ROCKET-AF研究将利伐沙班的适应证从静脉栓塞推广到房颤[7]。除ROCKET-AF研究外，欧洲的XANTUS研究、美洲的REVISIT-US研究等研究结论均与ROCKET AF研究一致，研究较ROCKET AF研究覆盖了更广泛的人群，同时也是风险更低的人群。在这其中，XANTUS 试验是第一个在房颤患者中进行的NOACs的国际、前瞻性、真实世界研究，再次肯定了利伐沙班在房颤患者中的正向收益风险情况[8，9]。

AVERROSE研究比较了阿哌沙班与阿司匹林在预防脑卒中方面的作用，结果发现与阿司匹林相比，在不显著增加大出血事件及颅内出血风险的同时，阿哌沙班可使脑卒中风险下降50%以上，显著的疗效让该试验提前终止[10]。后期进行的ARISTOTLE研究纳入了9120例，至少有一个脑卒中危险因素的房颤患者，旨在评估阿哌沙班与华法林在预防脑卒中方面的优劣，结果显示与华法林相比，阿哌沙班使脑卒中风险降低21%，大出血风险降低31%，颅内出血风险降低58%、主要出血以及临床相关非主要出血事件降低32%，同时全因死亡率降低11%，而消化道出血风险无明显增加，净临床获益远超华法林。在老年亚组(年龄65～74岁和年龄≥75岁)，阿哌沙班降低脑卒中和系统栓塞发生率及大出血事件亦远远优于华法林。虽至今无阿哌沙班与华法林在亚洲人群的出血并发症的分析报道，但从ARISTOTLE研究亚组分析中可以看到阿哌沙班组并发的严重出血事件明显低于华法林组[11]。

ENGAGE AF-TIMI48研究纳入了16500例具有中到高危脑卒中风险的房颤患者，分为依杜沙班低剂量组(30 mg /d)，依杜沙班高剂量组(60 mg/d)及华法林组(INR 2.0～3.0)，研究证实，在预防脑卒中方面，与华法林相比，高剂量依杜沙班组脑卒中和系统栓塞风险下降21%，其中出血性卒中下降45%，而缺血性卒中发生率、全因死亡率与华法林组无显著差异；低剂量依杜沙班组脑卒中和系统栓塞、缺血性卒中发生率与华法林相似甚至稍高，但出血性卒中发生率下降67%，全因死亡率降低13%。在出血并发症方面，除了高剂量依杜沙班组可增加消化道出血风险外，两种剂量的依杜沙班均可使房颤患者大出血风险、重要器官出血风险及颅内出血风险显著降低[12]。

总而言之，NOACs开辟了一个全新的抗凝时代，多项关于NOACs物有效性及安全性的荟萃分析显示在预防脑卒中和系统栓塞方面，NOACs物优于或不劣于华法林且出血风险与华法林相当，同时4种NOACs物均可显著降低颅内出血发生率，但也存在胃肠道出血风险相对增加。迄今为止，关于新型口服抗凝剂的临床研究证据主要来自于非瓣膜性房颤患者，由于之前的 RE-ALIGN研究因发现达比加群酯增加了机械心脏瓣膜置换者脑卒中、心肌梗死以及瓣膜处血栓形成风险而提前终止[13]。故基于这一研究，NOACs物被禁用于机械瓣膜置换者。但是，NOACs在生物瓣膜置换者的应用价值前景似乎较机械瓣膜为佳，目前已有很多单中心的小型临床实验，如美国布鲁姆心血管研究所进行的生物瓣膜置换术后的抗凝药物队列研究，研究中服用阿司匹林患者53例、达比加群酯44例、利伐沙班25例、阿哌沙班4例，经随访发现，NOACs物使用在生物瓣膜置换术后的患者具有有效性和安全性。但研究同时也指出，结果仍需大型临床研究进一步证实。

3 NOACs在临床应用的拓展

3.1 静脉血栓栓塞症(VTE)的预防 达比加群酯在全球应用的适应症除房颤卒中预防外，还有关节置换术后VTE预防。而在中国的适应症只有房颤卒中预防(110 mg一天两次或150 mg一天两次)。著名的RE-NOVATE研究即是针对骨科关节术后VTE的预防，研究采用达比加群酯220 mg组、150 mg组，发现两组均劣于依诺肝素60 mg组，但安全性相当[14]。与此同时，还有BISTRO II 研究，比较不同剂量达比加群酯(50、150、300、225 mg，术后1～4 h 应用)预防全髋、膝关节置换术深静脉血栓的有效性和安全性，研究中有1464例有效病例进入分析。发现不同剂量达比加群酯血栓发生率为28.5%、17.4%、16.6% 和13.1%，呈现显著的剂量依赖性，对照组依诺肝素血栓发生率为24%，达比加群酯组与依诺肝素组的深静脉血栓发生率相似，但大出血发生率低(0.3%对2.0%)，其余组深静脉血栓均低于依诺肝素组，但大出血发生率与依诺肝素组相似。研究表明达比加群酯在100～300 mg 范围内术后早期应用安全有效[15]。除此之外，III期临床实验的RE-MODEL、RE-MOBILIZE等研究进一步提示达比加群酯220 mg组、150 mg组，相当于依诺肝素40 mg组，两者安全性相当。由此得出220 mg、150 mg的达比加群酯抗凝强度相当于依诺肝素的40 mg，但效益费用较达比加群酯220 mg比依诺肝素40 mg 好，头对头分析显示在全髋、膝关节置换术深静脉血栓预防上达比加群酯优于利伐沙班和阿哌沙班[16，17]。

八是以扎实开展党的群众路线教育实践活动为重点，全面加强队伍建设。认真学习贯彻党的十八大和十八届三中全会精神，全面落实中央“八项规定”。按照中央统一部署和部党组的总体安排，深入扎实开展党的群众路线教育实践活动，紧扣“四风”主题，认真对照检查，抓好整改落实，形成长效机制。以“三会一课”为重要载体，强化民主集中制，加强班子建设和队伍建设，建设学习型、服务型、创新型基层党组织，不断增强凝聚力和战斗力。落实党风廉政建设责任制，认真履行“一岗双责”，构建惩防体系，筑牢反腐倡廉防线。

除达比加群酯显示出良好的防治静脉血栓效果外，ODLXa-DVT 研究是比较不同剂量利伐沙班(10、20、30、40 mg) 与依诺肝素 (依诺肝素1 mg/kg) 联合华法林预防深静脉血栓的II 期临床试验，3个月时有效终点利伐沙班组为53.0%、59.2%、56.9% 和43.8%，依诺肝素联合组为45.9%，两者差异无统计学意义。研究虽然没有发现利伐沙班存在剂量效应关系。但利伐沙班组大出血发生率分别为1.7%、1.7%、3.3%和1.7%，对照组无出血。结果显示预防深静脉血栓时利伐沙班每日10 mg为最佳剂量，但是安全性低于依诺肝素联合华法林[18]。另外，Einstein DVT 研究显示利伐沙班(20、30、40 mg，一天一次) 血栓发生率为5.4%～ 6.6%，效果优于肝素(UFH 或LMWH) 联合华法林的9.9 %[19]。在骨科关节术后VTE预防领域的RECORD系列1～4研究可见利伐沙班10 mg/d即可表现出与30 mg、一天两次的依诺肝素、40 mg一天一次的依诺肝素一致的优效性，安全性相当[20，21]。同样，还有XAMOS研究，在37个国家的252个研究中心比较了利伐沙班与任何其他药物(“标准治疗”)预防髋关节或膝关节择期大手术后VTE的作用。研究的目的是为进一步明确RECORD研究信息是否可转化到一般的医疗实践中。XAMOS研究和三期RECORD研究数据可应用于临床实践中。研究证实与常规临床实践的治疗标准相比，利伐沙班具有更有利的收益风险比[22]。

除此之外，骨科关节术后VTE预防领域的ADVANCE1研究 (阿哌沙班2.5 mg 一天两次相当于依诺肝素30 mg 一天两次，安全性相当)、ADVANCE2-3研究(阿哌沙班2.5 mg 一天两次优效于依诺肝素40 mg 一天一次，安全性相当)，均显现出阿哌沙班的优质性。ADVANCE-2 研究是多中心、随机、双盲的Ⅲ期全膝关节置换术后静脉血栓栓塞症的预防试验，观察组1528 例患者，阿哌沙班2.5 mg，手术后12～14 h 给药。对照组1529 例，依诺肝素40 mg 皮下注射，手术前12 h 给药，观察10～14 d，结果栓塞率15%对24%，绝对风险降低9.3%，出血率4% 对5%，两组相似，表明阿哌沙班在预防全膝关节置换术后静脉血栓栓塞的疗效优于依诺肝素，最适宜剂量2.5 mg、于手术后给药[23]。

同样也是Xa抑制剂，在2013年欧洲心脏病学会年会(ESC 2013)公布的DVT/PE治疗的Hokusai-VTE研究数据显示，新型口服抗凝血剂—Xa因子抑制剂依杜沙班(edoxaban)预防急性症状性静脉血栓栓塞疗效不劣于华法林，安全性优。Hokusai VTE是一项针对急性症状性VTE患者的随机双盲试验，评估最初肝素疗程后，60 mg依杜沙班与华法林(目标INR:2～3)治疗对症状性VTE复发的影响。根据就医诊断、基线风险因素(临时VTE风险因素vs.所有其他因素)和依杜沙班剂量调整(低体重、肌酐清除率降低和/或使用强P-gp抑制剂)，对合格病人进行分层。研究设计允许采取灵活的治疗时间，分3、6或12个月，以反映通常的临床实践。但所有患者随访时间均为12个月。主要效应结果是症状性深静脉血栓复发、非致命肺栓塞(PE)和致命PE等的综合结果。主要安全性结果为临床相关出血(重大出血或临床相关非重大出血)。2010年1月至2012年9月，研究随机纳入39个国家453家临床基地的8292名患者。末次随访时间为2013年4月。已获得230项主要结果事件，以满足研究假说的试验需要。数据库于2013年6月最终数据提交时实施锁定。结果显示，在预防症状性或致命性VTE复发方面，初始肝素抗凝治疗后采用依杜沙班与采用华法林相比，呈非劣效性； 通过12个月随访和不同治疗期确定疗效的非劣效性；就治疗期重大或临床相关非重大出血的主要安全性结果而言，依杜沙班优于维生素K拮抗剂(VKA)华法林；全剂量(60 mg，每日一次)和减剂量(30 mg，一天一次)依杜沙班的疗效和安全性相似，后者用于体重<60 kg或肌酐清除率降低(CrCl≥30及≤50 ml/min)的患者；在事先规定的“严重PE”亚群患者中，依杜沙班效应似乎优于华法林[24]。

3.2 深静脉血栓的治疗和二级预防 深静脉血栓治疗的RE-COVER研究结果提示，使用肝素8～11天后续接达比加群酯150 mg一天两次的疗效相当于常规华法林标准治疗，安全性相当。但是同时提示，由于考虑达比加群酯只能抑制部分的II a活性，深静脉血栓治疗时还是需要桥接抗凝[25]。而在深静脉血栓二级预防的RE-MEDY研究中，纳入至少接受3个月抗凝治疗的VTE患者，给予达比加群酯150 mg一天两次的疗效相当于华法林，达比加群组大出血或有临床意义的出血明显减少(HR=0.54，95%CI 0.41～0.71，P<0.001)[26]。但是值得注意的是，服用达比加群酯的发生急性冠脉综合征(ACS)患者比例高于华法林组(0.9% vs 0.2%，P= 0.02)，这让人更多的联想到RE-LY试验中具有争议的发现。不过，在所有这些试验中，心肌梗死和其他ACS病例很罕见。

EINSTEIN DVT研究(单药使用利伐沙班15 mg 一天两次共21天，再续以20 mg一天一次疗效相当于常规华法林标准治疗，安全性相当)、以及EINSTEIN PE疗效相当于标准治疗，安全性相当，安全性相当，但大出血发生率优效)、深静脉血栓二级预防的EINSTEIN EXT研究 (20 mg 一天一次利伐沙班优效于安慰剂，出血增加，但大出血发生率低)这均提示利伐沙班在此领域的优越性[27～29]。更为重要的是正在进行中的EINSTEIN CHOICE研究，研究将从世界范围内30个国家约250所临床研究中心纳入约2850名患者，在已完成6个月或12个月抗凝治疗的深静脉血栓和肺栓塞患者中，评价在预防致死性或非致死性症状性静脉血栓栓塞复发方面，每日一次利伐沙班10 mg或20 mg给药方案是否优于乙酰水杨酸100 mg。这是基于许多医生在患者6个月治疗期后认为风险降低了，终止华法林治疗并可能将其转为接受阿司匹林治疗的背景下提出的实验设计。研究设计旨在告诉我们将利伐沙班给药剂量从每日一次20 mg降至每日一次10 mg能否维持治疗药效并降低出血风险，以及利伐沙班的这两个剂量水平是否比阿司匹林更能降低复发的风险。因此，该项研究的成果可能有助于建立抗凝治疗与患者个体获益-风险状况之间的并行关系[30]。

最后，随机、双盲的AMPLIFY研究，旨在评估阿哌沙班作为VTE起始治疗的效果。研究共纳入5400名急性VTE患者，其中1/3患有肺栓塞，随机分为2组:阿哌沙班组和传统药物组。结果提示，阿哌沙班组和传统药物组复发VTE或者VTE-相关死亡发生率分别为2.3%和2.7%，两组主要出血发生率分别为0.6%和1.8%。AMPLIFY研究表明，阿哌沙班抗栓效果更佳，出血风险更小。此外，与研究利伐沙班对VTE与肺栓塞疗效的试验设计相似，AMPLIFY研究开始即使用阿哌沙班，不追加初始肝素治疗[31]。

3.3 ACS ACS二级预防的RE-DEEM 研究，旨在比较口服不同剂量的直接凝血酶抑制剂达比加群对ACS患者的治疗作用。研究采用安慰剂对照、随机化、盲法、平行组设计，共入选1878例患者，平均年龄62岁，女性占24%，均为ST段抬高或非ST段抬高心肌梗死后病情稳定的患者。平均随访6个月。主要终点为严重或轻度出血发生率，次要终点为凝血活性，以及由心血管死亡、心肌梗死或卒中所组成的复合终点。将患者分为5组，分别接受达比加群酯50 mg 一天两次(372例)、75 mg 一天两次(371例)、110 mg 一天两次(411例)、150 mg 一天两次(351例)，或安慰剂(373例)治疗。结果显示，上述各组患者严重不良事件发生率分别为9%、8%、9%、6%、以及9%；停药率依次为20%、16%、19%、18%和14%。各组患者发生严重出血和具有临床意义的轻度出血发生率依次为3.5%、4.3%、7.8%、7.7%以及2.4%。心血管死亡、心肌梗死或卒中所组成的复合终点发生率分别为4.6%、4.8%、3.0%、3.4%和3.8%。RE-DEEM 研究表明，随着剂量增加，达比加群增加近期ACS患者出血风险，但无任何明显减少缺血性事件获益[33]。

ACS二级预防的APPRAIS研究入选1715例ACS患者，分为随机安慰剂组611例；阿哌沙班2.5 mg 一天两次 317例；阿哌沙班10 mg 一天一次 318例；阿哌沙班10 mg 一天两次 248例；阿哌沙班20 mg 一天一次 221例)。结果显示阿哌沙班10 mg 一天两次、20 mg 一天一次因出血过多中断实验，其他组的安全性可见阿哌沙班2.5 mg 一天两次组(HR=1.78，95%CI 0.91～3.48，P= 0.09)，10 mg 一天一次组(HR=2.45，95%CI 1.31～4.61，P= 0.005)显示出血有明显的剂量相关性。最终疗效显示，2.5 mg 一天两次组(HR=0.73，95%CI 0.44～1.19，P= 0.21)，10 mg 一天一次组(HR=0.61，95%CI 0.35～1.04，P= 0.07)。研究表明双联抗血小板或单一抗血小板基础上联用阿哌沙班(10 mg/d)与安慰剂相比出血绝对风险分别增加 6% 和 1%，相似的，缺血性事件绝对降低比例分别为 2% 和 6%[34]。

为了进一步验证阿哌沙班和利伐沙班治疗ACS患者的安全有效性，随后开展了大型的III 期临床试验APPRAISE-2研究。但结果并非与预期一致，阿哌沙班组和安慰剂组心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中复合主要终点发生率分别为7.9%和7.5%，而TIMI主要出血率分别为1.3% 和0.5%，且与基础抗血小板治疗措施无关。由于阿哌沙班增加出血风险且不减少缺血事件，APPRAISE-2研究提前终止[35]。

ATLASACS-TIMI46 Ⅱ期临床研究是随机、双盲、对照试验，27个国家297 个中心入组3491 例ACS患者。患者随机分组再给予利伐沙班或安慰剂，疗程6个月。评价利伐沙班在不同日剂量时的疗效和安全性。结果显示主要终点事件利伐沙班与对照组为5.6%对7.0%。次要终点事件包括心肌梗死、卒中发生率及死亡率，利伐沙班与对照组为3.9% 对5.5%，但无剂量依赖性，出血风险则为剂量依赖性(风险为5 mg 2.21、10 mg 3.35、15 mg 3.60 和20 mg 5.06)。常见不良反应为胸痛，两组相比为10.7% 对10.2%。但是ATLAS ACS-TIMI51 III期临床研究发现低剂量利伐沙班与ACS患者的心血管死亡率、心肌梗死发病率及卒中发病率较低有关(利伐沙班 2.5 mg，一天两次较安慰剂轻微获益)。这种关系中的关键因素很可能是用药剂量，也就意味着ACS患者抗凝治疗中可能存在临界值效应，即适度抗凝有益，过度抗凝会带来出血风险并使药效减弱[36，37]。

鉴于阿哌沙班和利伐沙班均为 Xa 因子抑制剂，但 III 期试验结果相异似乎难以理解。但是，APPRAISE-2 研究与 ATLAS ACS2-TIMI51 研究相比，试验设计和纳入患者不同。APPRAISE-2 研究纳入患者年龄较大，糖尿病患病率高且肾功能较差，另外，阿哌沙班 5 mg，一天两次的剂量大于房颤卒中预防最大剂量，而利伐沙班剂量仅为房颤卒中预防剂量的 20%～50%。上述结果意味着 Xa 抑制剂在ACS患者中的最佳净临床获益或许不如房颤患者。另外，不论临床试验结论缺乏一致性的潜在原因为何，III 期临床试验的矛盾结果使得NOACs在 ACS 中的疗效在一定程度上无法确定。

近期发表的PIONEER AF-PCI研究结果提示，采用单一抗血小板药物而非双联抗血小板治疗基础上联用Xa因子抑制剂，来判定是否所获得的净临床获益或许最佳。这个研究的创新之处不仅在于剂量方面的探索，还对三联抗栓的时间也进行了探索，分为1、6、12个月三个时间点的探索。结果进一步证实，利伐沙班2.5 mg一天两次加常规双抗、或利伐沙班15 mg一天一次加某一种P2Y12单抗治疗ACS优于华法林常规治疗加双抗血小板的治疗方案，而且具有安全和有效性[38]。

3.4 电复律前准备 对于电复律的患者，有利伐沙班的前瞻性研究X-VERT研究，此研究将受试者分为早复律及晚复律患者，两组均按照2∶1比例接受利伐沙班或华法林治疗，两种治疗方法带来的卒中预防效果及出血风险无明显差异；但是在晚复律组中，利伐沙班使用者更早达标，利伐沙班使用者与华法林使用者在目标时间范围内接受电复律的比例分别为77%与36.3%[39]。

2016年 ENSURE AF研究是第二个将NOACs用于电复律前准备的前瞻性研究，入组患者 2000 多例。该研究按临床需求将患者分为两类:早期复律患者和延迟复律患者(先充分抗凝)。该设计较切合临床实际，均为发生48 h以上的房颤患者。患者中随机使用依杜沙班60 mg(部分患者减为30 mg)或在依诺肝素诱导下应用华法林(INR 控制在 2～3)。早期复律患者在复律前行食管超声检查，而延迟复律患者则直接行电复律，研究终点是包括卒中、体循环栓塞、心肌梗死和心血管死亡等事件在内的联合终点。虽然入组病例多，但由于终点事件发生率较低，在统计学上很难得出孰优孰劣的结论，组间各终点事件发生率比较，差异无统计学意义[40]。通过研究可以看出，一是终点事件发生率低，且各事件发生率之间没有明显差异的趋势；二是安全性方面，大出血的发生率非常低。尽管这项临床研究的统计学力度不够，但它提示我们在复律患者中使用NOACs依杜沙班和使用依诺肝素与华法林进行准备或无区别。

3.5 其他 对于导管消融围手术期的患者，VENTURE-AF(n=250)对利伐沙班与华法林在房颤消融患者中的应用进行了分析，患者术前未停止用药，以大出血事件为主要终点，结果发现两治疗组疗效相当，大出血及其他出血事件无显著差异[41]。

对非瓣膜性房颤患者或心房扑动患者中伴有的左心房/左心耳血栓的溶栓率，X-TRA研究使用利伐沙班20 mg 一天一次或15 mg 一天一次(CrCI 15～49 ml/min)治疗6周，研究结果发现，41.5%的血栓完全溶解，60.4%的血栓溶解或减少，没有卒中/非神经系统全身性栓塞以及大出血的发生。)与回顾性CLOT-AF登记研究的结果一致[42]。

慢性肾脏病(CKD)患者缺血和出血并发症风险增加，因此抗血栓药物治疗面临巨大的挑战。另外，慢性肾脏病往往发现合并房颤，慢性肾脏病是房颤患者血栓栓塞和出血的独立危险因子。因此，针对这部分患者的口服抗凝药物治疗一直存在争议。由于存在出血相关顾虑，慢性肾脏病患者减少使用维生素K拮抗剂，而且由于常规使用华法林风险-获益特征不确定，人们也质疑维生素 K 拮抗剂在这部分高危患者中的治疗价值。因此，需要新的药物治疗这些高危患者。人们对NOACs试验进行事后分析，研究这些药物与华法林相比治疗慢性肾脏病患者的安全有效性。研究结果表明肾功能越差，缺血和出血事件发生率越高，利伐沙班和阿哌沙班均减少卒中和系统性栓塞，且与肾功能损害无关。但利伐沙班与华法林相比并未显著减少 CKD 或无 CKD 患者出血风险，相反，阿哌沙班与华法林相比减少肾功能较差患者出血风险。这些研究结果表明，Xa 因子抑制剂在预防房颤合并慢性肾脏病患者缺血事件方面优于华法林，另外，阿哌沙班的净临床获益可能高于利伐沙班。但是，这些研究结论并非适用于所有CKD患者，因为临床试验排除了肾功能严重受损的患者。另外，达比加群等依赖肾脏清除程度较高的NOACs还需要进一步的研究进行阐明。

4 NOACs实验室检测手段

目前针对NOACs，由于达比加群直接抑制凝血酶，因此检测凝血酶时间(TT)能够最敏感最直接地反映达比加群的抗凝活性。但TT对于达比加群太过敏感，既往有研究结果显示，达比加群酯100 mg tid可致健康人TT延长达正常值的14倍。由于不同实验室的标准不同，检测结果还受凝血仪和用于检测的凝血酶批次影响。因此，目前建议采用以达比加群标准校准的Hemoclot凝血酶抑制剂检测(一种稀释的TT检测方法)，计算泰毕全的浓度，而不是检测TT。校准的Hemoclot凝血酶抑制剂检测法 (HYPHEN BioMed，Neuville-sur-Oise，法国)，基于达比加群酯150 mg 一天两次的用药后，在下次用药之前(谷值水平，上次用药后10～16小时)，采用该方法检测，若达比加群血浆浓度的稀释凝血酶时间(dTT)结果>200 ng/ml则出血风险升高。另一个对达比加群较敏感并精确的检测指标，是蝰蛇毒凝血时间(ECT)，是评估直接凝血酶抑制剂活性的直接指标。若在下一次使用达比加群酯(商品名:泰毕全)前(谷值水平)测定ECT，结果如果相比正常对照升高约3～4倍，则预测之后出血风险会升高。

既往有荟萃分析表明利伐沙班可延长凝血功能中的PT，但由于使用不同的促凝血酶原激酶的试剂，试验结果会存在显著性差异，而不同的试验方法包括数据分析及仪器也会影响结果。更由于部分PT试验敏感性较低，即使是正常的PT值，也并不能排除有临床意义的利伐沙班浓度。故目前推荐可通过凝血酶原时间/国际标准化比值(PT/INR)、及部分凝血酶原时间(APTT)来评估利伐沙班的疗效，但敏感性较低。与达比加群酯相比，Xa因子抑制剂目前尚缺乏灵敏度和准确度都高的实验室检测手段。

5 NOACs在临床应用的局限性

随着NOACs适应证的拓展、使用率的增高，目前临床上迫切需要针对NOACs的特异性抗体。而特异性抗体才刚刚开发和使用，但近1年内，先后有Praxbind和 andexanet alfa两类拮抗剂的产生带来振奋人心的消息。

Praxbind(idarucizumab) 是获批特定用于达比加群酯的首款拮抗剂，Praxbind 通过静脉注射与药物成分结合并中和其效果而发挥作用。Praxbind 的安全性有效性基于三项研究，该三项研究总共有283名服用达比加群酯的健康志愿者(如不需抗凝剂的人)参与。在被给予Praxbind的健康志愿者中，受试者血液中达比加群酯的量立即迅速下降(以释放的达比加群酯血浆浓度为指标)，这种下降能持续至少24小时。而在另一项小型试验中，纳入123名服用达比加群酯的患者，他们因无法控制的出血或需要紧急手术而接受 Praxbind 治疗。在正在进行的这项试验中，基于实验室检测，在使用 Praxbind 四小时内，89% 的患者其达比加群酯抗凝作用被完全逆转。但在这项患者参与的试验中，最常见的副作用是低血钾、困惑、便秘、发烧及肺炎。

著名的RE-VERSE AD研究纳入90名患者，患者分为2组:A组为不受控或危及生命的出血并发症患者51例，B组为需要急诊外科手术或侵入性手术的患者例39例。研究中，所有患者接受5 g剂量的Praxbind，结果显示，Praxbind在几乎所有服药的患者中实现了完全的持续至少12 h的逆转效果。A组中位停止出血时间是9.8 h。B组Praxbind给药后至手术的平均时间是1.7 h，92%的患者在手术过程中表现正常凝血。更可喜的是，无论是在RE-VERSE AD研究中的90位患者，还是在以往研究中超过两百多名的健康志愿者中，Praxbind均未发现安全性问题[43]。

ANNEXA-A 和ANNEXA-R研究是利伐沙班等Xa因子抑制剂的拮抗剂--- andexanet alfa的最后阶段三期试验，研究纳入50～68岁的39名健康志愿者，使用利伐沙班，并给予安慰剂和拮抗剂进行测试。与安慰剂相比，Andexanet alfa 能够显著降低抗 Xa 因子活性达 97%，在完全注射后逆转反应持续一到两个小时，被认为差异有统计学意义。同时，Andexanet alfa也显著逆转阿哌沙班的活性。该研究结果发表于今年的新英格兰杂志上，这同样给使用新型抗凝药的患者带来了鼓舞的消息[44]。

综上所述，NOACs开启了一个全新的抗凝时代，但不可否认的是，现实中依然有许多问题有待解决。除发明有效积极的拮抗剂外，目前仍缺乏新药长期安全有效性的大型临床数据；针对NOACs引起的出血并发症尚无最佳治疗方案，而且严重肾衰患者需谨慎使用此类药物；新药对于癌症和VTE以及孕妇的利害关系还有待进一步的研究来阐明等。希望随着科学技术的发展，以上种种困惑都能圆满解决。

[1] Freedman B，Potpara TS，Lip GY.Stroke prevention in atrial fibrillation[J].Lancet，2016，388(10046): 806- 817.

[2] Eric Gehrie，Christopher Tomey.Novel oral anticaogulants[J].Arch Pathol Lab Med，2015，139:687-692.

[3] Brown KS，Zahir H，Grosso MA，et al.Nonvitamin K antagonist oral anticoagulant activity:challenges in measurement and reversal[J].Crit Care，2016，20(1):273.

[4] Mahtani KR，Heneqhan C.Novel oral anticaogulants for atrial fibrillation[J].BMJ，2016，354:i5187.

[5] Heidbuchel H，Verhamme P，Alings M，et al.Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin Kantagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation[J].Europace.2015，17(10):1467-1507.

[6] Connolly SJ，Ezekowitz MD，Yusuf S，et al.Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2009，361(12):1139-1151

[7] Patel MR，Mahaffey KW，Garg J，et al.Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2011，365(10):883-891.

[8] Camm AJ，Amarenco P，Haas S，et al.XANTUS: a real-world，prospective，observational study of patients treated with rivaroxaban for stroke prevention in atrial fibrillation[J].Eur Heart J，2016，37(14):1145-1153.

[9] Coleman CI，Antz M，Bowrin K，et al.Real-world evidence of stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation in the United States: the REVISIT-US study[J].Curr Med Res Opin，2016，32(12): 2047- 2053.

[10]Connolly SJ，Eikelboom J，Joyner C，et al.Apixaban in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med，364(9): 806- 817.

[11]Granger CB，Alexander JH，McMurray JJ，et al.Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2011，365(11):981-992.

[12]Ruff CT，Giugliano RP，Antman EM，et al.Evaluation of the novel factor Xa inhibitor edoxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation: design and rationale for the Effective anticoagulation with factor Xa next generation in atrial fibrillation-thrombolysis in Myocardial Infarction Study 48 (ENGAGE AF-TIMI 48) [J].Am Heart J，2010，160(4):635-641.

[13]Eikelboom JW，Connolly SJ，Brueckmann M，et al.Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves[J].N Engl J Med，2013，369(13):1206-1214.

[14]Eriksson BI，Dahl OE，Rosencher N，et al.Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised，double-blind，non-inferiority trial[J].Lancet，2007，370(9591):949-956.

[15]Eriksson BI，Dahl OE，Büller HR，et al.A new oral direct thrombin inhibitor，dabigatran etexilate，compared with enoxaparin for prevention of thromboembolic events following total hip or knee replacement: the BISTRO II randomized trial[J].J Thromb Haemost，2005，3(1):103-111.

[16]Eriksson BI，Dahl OE，Rosencher N，et al.Oral dabigatran etexilate vs.subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial[J].J Thromb Haemost，2007，5(11):2178-2185.

[17]RE-MOBILIZE Writing Committee，Ginsberg JS，Davidson BL，et al.Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs North American enoxaparin regimen for prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery[J].J Arthroplasty，2009，24(1):1-9.

[18]Agnelli G，Gallus A，Goldhaber SZ，et al.Treatment of proximal deep-vein thrombosis with the oral direct factor Xa inhibitor rivaroxaban (BAY 59-7939): the ODIXa-DVT (Oral Direct Factor Xa Inhibitor BAY 59-7939 in Patients With Acute Symptomatic Deep-Vein Thrombosis) study[J].Circulation，2007，116(2):180-187.

[19]Buller HR，Lensing AW，Prins MH，et al.A dose-ranging study evaluating once-daily oral administration of the factor Xa inhibitor rivaroxaban in the treatment of patients with acute symptomatic deep vein thrombosis: the Einstein-DVT Dose-Ranging Study[J].Blood，2008，112(6):2242-2247.

[20]Eriksson BI，Borris LC，Friedman RJ，et al.Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty[J].N Engl J Med，2008，358(26):2765-2775.

[21]Kakkar AK，Brenner B，Dahl OE，et al.Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind，randomised controlled trial[J].Lancet，2008，372(9632):31-39.

[22]Turpie AG，Schmidt AC，Kreutz R，et al.Rationale and design of XAMOS: noninterventional study of rivaroxaban for prophylaxis of venous thromboembolism after major hip and knee surgery[J].Vasc Health Risk Manag，2012，8:363-370.

[23]Lassen MR，Gallus A，Raskob GE，et al.Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement[J].N Engl J Med，2010，363(26):2487-2498.

[24]Hokusai-VTE Investigators，Büller HR，Décousus H，et al.Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism[J].N Engl J Med，2013，369(15):1406-1415.

[25]Schulman S，Kearon C，Kakkar AK，et al.Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism[J].N Engl J Med，2009，361(24):2342-2352.

[26]Schulman S，Kearon C，Kakkar AK，et al.Extended use of dabigatran，warfarin，or placebo in venous thromboembolism[J].N Engl J Med，2013，368(8):709-718.

[27]EINSTEIN Investigators，Bauersachs R，Berkowitz SD，et al.Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism[J].N Engl J Med,2010，363(26):2499-510.

[28]EINSTEIN-PE Investigators，Büller HR，Prins MH，et al.Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism[J].N Engl J Med，2012，366(14):1287-1297.

[29]Ageno W，Mantovani LG，Haas S，et al.XALIA: rationale and design of a non-interventional study of rivaroxaban compared with standard therapy for initial and long-term anticoagulation in deep vein thrombosis[J].Thromb J，2014，14(12):16.

[30]Bach M，Bauersachs R.Spotlight on advances in VTE management: CALLISTO and EINSTEIN CHOICE[J].Thromb Haemost，2016，116(Suppl 2):S24-S32.

[31]Agnelli G，Buller HR，Cohen A，et al.Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism[J].N Engl J Med，2013，369(9):799-808.

[32]Liu X，Thompson J，Phatak H，et al.Extended anticoagulation with apixaban reduces hospitalisations in patients with venous thromboembolism.An analysis of the AMPLIFY-EXT trial[J].Thromb Haemost，2016，115(1):161-168.

[33]Oldgren J，Budaj A，Granger CB，et al.Dabigatran vs.placebo in patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomized，double-blind，phase II trial[J].Eur Heart J，2011，32(22):2781-2789.

[34]APPRAISE Steering Committee and Investigators，Alexander JH，Becker RC，et al.Apixaban，an oral，direct，selective factor Xa inhibitor，in combination with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome: results of the Apixaban for Prevention of Acute Ischemic and Safety Events (APPRAISE) trial[J].Circulation，2009，119(22):2877-2885.

[35]Alexander JH，Lopes RD，James S，et al.Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome[J].N Engl J Med，2011，365(8):699-708.

[36]Mega JL，Braunwald E，Mohanavelu S，et al.Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomised，double-blind，phase II trial[J].Lancet，2009，374(9683): 29-38.

[37]Gibson CM，Mega JL，Burton P，et al.Rationale and design of the Anti-Xa therapy to lower cardiovascular events in addition to standard therapy in subjects with acute coronary syndrome-thrombolysis in myocardial infarction 51 (ATLAS-ACS 2 TIMI 51) trial: a randomized，double-blind，placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of rivaroxaban in subjects with acute coronary syndrome[J].Am Heart J，2011，161(5):815-821.e6.

[38]Gibson CM，Mehran R，Bode C，et al.An open-label，randomized，controlled，multicenter study exploring two treatment strategies of rivaroxaban and a dose-adjusted oral vitamin K antagonist treatment strategy in subjects with atrial fibrillation who undergo percutaneous coronary intervention (PIONEER AF-PCI) [J].Am Heart J，2015，169(4):472-478.

[39]Cappato R，Ezekowitz MD，Klein AL，et al.Rivaroxaban vs.vitamin K antagonists for cardioversion in atrial fibrillation[J].Eur Heart J，2014，35(47):3346-3355.

[40]Goette A，Merino JL，Ezekowitz MD，et al.Edoxaban versus enoxaparin-warfarin in patients undergoing cardioversion of atrial fibrillation (ENSURE-AF): a randomised，open-label，phase 3b trial[J].Lancet，2016，388(10055):1995-2003.

[41]Cappato R，Marchlinski FE，Hohnloser SH，et al.Uninterrupted rivaroxaban vs.uninterrupted vitamin K antagonists for catheter ablation in non-valvular atrial fibrillation[J].Eur Heart J，2015，36(28):1805-1811.

[42]Lip GY，Hammerstingl C，Marin F，et al.Left atrial thrombus resolution in atrial fibrillation or flutter: Results of a prospective study withrivaroxaban (X-TRA) and a retrospective observational registry providing baseline data (CLOT-AF) [J].Am Heart J，2016，178: 126-134.

[43]Yogaratnam D，Ditch K，Medeiros K，et al.Idarucizumab for Reversal of Dabigatran-Associated Anticoagulation[J].Ann Phar macother，2016，50(10):847-854.

[44]Connolly SJ，Milling TJ Jr，Eikelboom JW，et al.Andexanet Alfa for Acute Major Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors[J].N Engl J Med，2016，375(12):1131-1141.

Clinical application development of novel oral anticoagulants

TANG Bao-peng，LU Yan-mei

(Department of Cardiology，The First Affiliated Hospital，Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，China)

Warfarin is one of oral dicoumarol anticoagulants that has been used in clinical practice for long time with strong anticoagulant properties.However，its anticoagulant efficacy is unpredictable that requires frequent laboratory monitoring in order to guide the clinical practice.Otherwise，it easily causes bleeding.Meanwhile，its narrow therapeutic window also limits the widespread application.Recently，some novel oral anticoagulants (NOACs) are emerged.These NOACs are more convenient to use since they do not require frequent monitoring.More important，they have similar clinical efficacy to warfarin，even better and safer.Initially，the clinical application of NOACs is mainly in the prevention of stroke in non-valvular atrial fibrillation.With expansion of clinical application of NOACs，the scope of their application will be more extensive.

Novel Oral Anticoagulants；Atrial fibrillation；Stroke；Systemic embolism

汤宝鹏，男，博士，主任医师，教授，博士生导师，享受国务院特殊津贴。第一届国家心血管病专家委员会委员，国家卫生计生委脑卒中防治专家委员会房颤卒中防治专业委员会副主任委员，中华医学会心电生理与起搏分会常务委员，中国医师协会心律失常专业委员会副主任委员，中国医师协会心脏节律专业委员会副主任委员，中国老年心血管病专业委员会常务委员，中华医学会心电生理与起搏分会心力衰竭器械治疗专业委员会副主任委员，中华医学会心电生理与起搏分会心脏远程监测工作组副组长，室性心律失常与心脏猝死专委会副主任委员，新疆医学会心电生理与起搏分会主任委员。研究方向:心律失常的基础与临床。

R972+9；R541.7+5

A

1672-6170(2017)01-0012-09

2016-11-01)