多指标综合评分法优选景参颗粒制备工艺

王莲，肖继椿，田垚，王岚，杨博涵，张荣泉，*，任倩倩

（1.天津市医药科学研究所，天津300020；2.天津西克迈斯生物科技有限公司，天津300000）

多指标综合评分法优选景参颗粒制备工艺

王莲1，肖继椿1，田垚1，王岚1，杨博涵1，张荣泉1，*，任倩倩2

（1.天津市医药科学研究所，天津300020；2.天津西克迈斯生物科技有限公司，天津300000）

采用正交试验法，考察不同辅料配比、润湿剂食用乙醇的浓度和制粒筛网目数对制备工艺的影响，用多指标综合评分方法进行数据处理，确定本方的最佳制备工艺。试验确定了景参颗粒的最优制备工艺为：辅料选择淀粉∶糊精=1∶2（质量比），14目筛网制粒，使用90%乙醇作为润湿剂制剂。按照试验确定的最佳工艺参数，可制备得到质量稳定、服用方便的颗粒制剂，该制备工艺设计合理，生产操作简单可行，产品稳定。

红景天；西洋参；制备工艺

景参颗粒是由红景天、西洋参等植物提取物干燥粉制成，具有提高机体免疫力，缓解体力疲劳的功效[1-2]。随着提取技术的发展，植物提取物的干燥粉越来越多的应用到保健食品制剂生产中去，但其仍存在着易吸湿易潮解的问题，为制剂成型和日后贮存带来种种困难，严重影响制剂质量。

通过正交试验，优选适宜的辅料组成、润湿剂和工艺参数，考察颗粒制粒过程中的主要质控指标，综合评分确定最佳制剂工艺，确定最佳制剂参数，有效改善原料吸湿性，为制备质量稳定可靠、作用安全有效的保健食品提供了试验依据。

1 仪器与试剂

1.1 仪器

SPECORD 210 PLUS紫外可见光分光光度计：德国耶拿分析仪器股份公司；LC-10A高效液相色谱仪：日本岛津制作所；AB204-E电子天平（精确值0.000 1 g）：METTLER TOLEDO；KQ-100超声波清洗器：昆山市超声仪器有限公司；DL-203B电热干燥箱：天津实验仪器厂；LDZ5-2低速自动平衡离心机：北京京立离心机有限公司；DL-Ⅰ-15台式封闭电炉：天津市泰斯特仪器有限公司；SHH.W21.CR420恒温水浴锅：北京长安科学仪器厂；YK-160A摇摆式颗粒机、CH200A槽形混合机：江苏常州市双东制药机械厂。

1.2 原料与试剂

提取物Ⅰ（红景天）、提取物Ⅱ（西洋参）：陕西嘉禾植物化工有限责任公司，红景天品种鉴定：为大花红景天的干燥根和根茎。

玉米淀粉：河北海玉食品有限责任公司；糊精：辽宁奥达制药有限公司；甲醇（优级纯）、无水乙醇、95%食用乙醇（分析纯）：天津市化学试剂批发公司；中性氧化铝（100目）：江苏长丰化工有限公司；XAD-2大孔树脂（60目～80目）：Amberlite；红景天苷对照品110818-201206：中国食品药品检定研究院；人参皂苷Re对照品110754-201324：中国食品药品检定研究院。

2 方法与结果

2.1 景参颗粒的制备

提取物Ⅰ、Ⅱ与辅料按照配方称量混合，加入规定浓度与用量的润湿剂，搅拌制软材，筛网摇摆进行制粒，60℃干燥后整粒，并筛除细粉，备用。

2.2 测定指标

2.2.1 有效成分指标

本方中红景天与西洋参作为主要原料，二者的主要成分红景天苷和总皂苷亦是本品的主要活性物质。考虑到以单一指标成分进行工艺优选，难以保证本方的整体质量，因此，以红景天苷和总皂苷作为有效成分控制的主要指标，综合评判本方的制剂工艺。

2.2.1.1 红景天苷的测定

1）色谱条件

岛津ODS-3-C18色谱柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流动相为甲醇：0.02 mol/L乙酸钠溶液=9∶91（体积比）；柱温为40℃；紫外检测器，检测波长为215 nm。理论板数按红景天苷峰计算不低于10 000。

2）标准曲线的绘制

精密称取红景天苷对照品适量，加甲醇配制成浓度为712 μg/mL的贮备液。分别精密吸取对照品贮备液0.0、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0 mL，至10 mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，分别注入液相色谱仪，以峰面积对进样浓度进行线性回归，得红景天苷线性回归方程为：Y=31 091X+202.1（r=0.999 8）。结果表明，红景天苷在0.00～71.20 μg/mL浓度范围内与峰面积线性关系良好。

3）供试品溶液的制备及测定

精密称取景参颗粒供试品约3.0 g，置于50 mL量瓶中，加入甲醇，超声提取10 min，放冷至室温，用甲醇定容至刻度，混匀后以3 000 r/min离心5 min，取上清液作为供试品溶液进行测定。

2.2.1.2 总皂苷的测定

1）对照品溶液的制备及测定

精密称取人参皂苷Re对照品适量，加甲醇配制成浓度为2.0 mg/mL的对照品贮备液。

用10 mL注射器作为层析管，内装3 cm大孔树脂，上加1 cm中性氧化铝。精确加入对照品贮备液0.1 mL，先用25 mL水洗脱，弃去洗脱液，再用25 mL 70%乙醇进行洗脱，收集洗脱液于蒸发皿中，置于60℃水浴挥干后进行显色。

在挥干后的蒸发皿中加入5%香草醛冰乙酸溶液0.2 mL，溶解残渣，再加0.8 mL高氯酸，混匀后移入离心管中，60℃水浴加热10 min，冷却后，加入冰乙酸5.0 mL，于560 nm处进行比色测定。

2）供试品溶液的制备及测定

精密称取景参颗粒供试品约1.0 g，置于100 mL量瓶中，加入少量水，超声提取30 min，再用水定容至100 mL，摇匀，放置。

精密吸取1.0 mL处理好的供试品提取液，按照对照品溶液的制备方法进行柱层析洗脱与显色，于560nm处进行比色测定。

3）总皂苷含量的计算

将供试品溶液的吸光度值与对照品进行比较，以外标法计算出供试品中总皂苷的含量。

2.2.2 制剂工艺指标

为判定不同制剂工艺对制备过程及颗粒质量情况的影响程度，以制粒难易程度（是否粘网和易出粒）、粒形状况（粒型和松硬度）、颗粒颜色（颜色是否均一）、成品率、流动性、溶化性等指标作为制剂工艺考察项目，分别评定分值。

以休止角角度表示颗粒的流动性[3]，休止角测定采用固定圆锥底法（tgθ=H/R）。颗粒的流动性反映在颗粒的混合、填充、储存等多方面，一般休止角角度越小，流动性越好。

溶化性直接与颗粒剂在人体中的吸收度密切相关，使用2015版《中国药典》中溶化性的检测方法进行测定[4]。颗粒剂溶化时间越短，溶化性越好，人体中的吸收性越高。

2.3 制备工艺优选

通过正交试验方法，考察颗粒制粒过程及成品颗粒质量的主要控制指标，综合评分确定最佳制备工艺。由于处方中各中药提取物，极易发生吸湿潮解现象，具有一定黏性，故选取吸湿性较低的制剂辅料[5]（淀粉与糊精）进行不同配比的考察。同时，考虑到提取物原料对制剂过程中润湿剂的含水量及制粒目数较为敏感，故分别选取润湿剂食用乙醇的浓度和制粒筛网目数作为考察因素，将制剂工艺考察和成品功效成分含量控制相结合，按照不同因素权重量化为分数值进行统计分析。试验设计及结果见表1～表4。

表1 因素水平表Table 1The factors and levels of the preparation experiment

表2 制剂工艺指标评分表Table 2The quantitative score of the preparation experiment

表3 正交试验设计和结果Table 3The orthogonal design and results of the extraction experiment

表4 方差分析表Table 4The ANOVA results of the extraction experiment

直观分析表明，正交试验筛选出的最佳制剂工艺为A3B2C2，即辅料选择淀粉∶糊精=1∶2（质量比），使用14目筛网制粒，使用90%乙醇作为润湿剂制剂，其中，润湿剂乙醇的浓度（A）对制剂工艺影响最大，筛网目数（B）次之，辅料配比（C）影响最小。

方差分析结果显示，润湿剂乙醇的浓度（A）对制剂工艺影响具有显著意义（P＜0.05），筛网目数（B）与辅料配比（C）的影响不显著。

2.4 验证试验

按照确立的最优制剂处方及工艺制备景参颗粒，进行3批验证试验（批号：201601、201602、201603）结果见表5。

表5 质量控制指标检测结果Table 5The detection result of the quality controlling index

制粒过程中未发生粘网，制粒较顺畅；成品颗粒粒型适宜，颜色均一，无差异，结果良好。

对3批验证试验颗粒的质量控制指标进行测定，结果均符合标准规定，综合评分分别为61.59、61.65、61.58，优于制备工艺正交试验中各组结果，表明所选用的颗粒制备工艺能够保证该制剂质量稳定可靠。

3 讨论

1）以红景天、西洋参等植物提取物的干燥粉为主要原料，通过实验确定了景参颗粒的最优制备工艺为：辅料选择淀粉∶糊精=1∶2（质量比），14目筛网制粒，使用90%乙醇作为润湿剂制剂。以此工艺参数制备得到的颗粒成品色泽均匀一致，粒型适宜，质量稳定，为植物提取物制剂的制备工艺研究提供了一条新途径。

2）植物提取物干燥粉具有较强的吸湿性，尤其含有多糖类的提取物，以经过多次制剂小试为基础，选取吸湿性较低的辅料（淀粉与糊精）进行配比研究；同时考虑到制粒过程中润湿剂的水分含量对制粒成型有较大影响，故乙醇浓度的合理选择亦十分重要。正交试验结果显示，使用90%乙醇作为润湿剂制剂，可有效解决制粒过程中存在的粘网、粒型等问题。虽然进一步继续加大润湿剂乙醇浓度可使制粒过程较为顺畅，但是成品颗粒粒型松散，粉末增多，成品率大幅降低，故润湿剂选择90%乙醇为最佳制备工艺条件。

3）分别对有效成分质控指标和制剂工艺指标进行考察，将二者试验结果按照不同权重配比综合评分，评定该制剂的最佳制剂工艺。将制备过程难易程度和成品颗粒质量等因素整体囊括进考察范围；同时，又以配方中红景天苷和总皂苷为测定指标，由两个活性成分控制制剂质量，虽在一定程度上加大了试验研究的工作量及复杂度，但却在保证制备过程顺畅的前提下，最大化的提升了产品内在质量，避免了因考察指标不完善而使产品质量未能达到最优化的目的。

[1]曹俊岭,薛春苗,王艳梅,等.红景天颗粒缓解疲劳作用的研究[J].中华中医药杂志,2014,29(6)：1969-1971

[2]柳良燕.人参西洋参功效比较及用法研究[J].实用医技杂志,2008, 15(34)：41-43

[3]高春生.缓释固体制剂主要辅料的流动性和吸水性测定[J].中国新药杂志,2005,14(3)：313-315

[4]黄勇,张治荣,乔希,等.多指标综合评分法优选脑通颗粒提取工艺[J].中成药,2012,34(1)：167-169

[5]张荣泉,王莲,吕方,等.原辅料及不同压片工艺对藿精片质量的影响[J].中成药,2012,34(1)：164-166

Optimization of the Preparation Technology of Jingshen Granules with the Multiple Guidelines Grading Method

WANG Lian1，XIAO Ji-chun1，TIAN Yao1，WANG Lan1，YANG Bo-han1，ZHANG Rong-quan1，*，REN Qian-qian2
（1.Tianjin Institute of Pharmaceutical and Medical Science，Tianjin 300020，China；2.Tianjin Xikemaisi Biotechnological Co.，Ltd.，Tianjin 300000，China）

The orthogonal test was adopted in the study by taking excipients ratio，alcohol concentration andscreen mesh as factor.Date processing was carried out with the multiple guidelines grading method for optimizing the preparation technology.Optimal preparation process was as following：the excipients were starch and dextrin，excipients ratio 1∶2（mass ratio）；the screen mesh was 14；the wetter was 90%ethanol.The optimal preparation technology is reasonable，simple and feasible，and the granule with stable quality and easy taking can be prepared by this technology.

roseroot；American ginseng；preparation technology

10.3969/j.issn.1005-6521.2017.09.032

2016-11-22

王莲（1982—），女（汉），助理研究员，硕士，主要从事天然产品和保健食品的研发和质量标准研究。

*通信作者：张荣泉（1964—），男，研究员，研究方向：中药、天然药物的开发及研究、保健食品的研究开发申报及生产。