珍菊降压片中盐酸可乐定分散工艺及质量研究

武凤梅+王浩

摘 要：目的：建立一种珍菊降压片工艺制备方法和盐酸可乐定含量、分散度检测，确定一条最佳生产工艺路线和工艺参数，为珍菊降压片中主要成分为盐酸可乐定含量均匀度达到质量标准要求提供依据。结果：确定该产品生产过程分散工艺参数控制，珍菊降压片质量稳定。结论：该工艺方法制备珍菊降压片质量稳定，可作为珍菊降压片生产工艺参考。

关键词：珍菊降压片；盐酸可乐定；分散工艺；质量研究

珍菊降压片为中西药复方制剂，主要组成成分为野菊花膏粉、珍珠层粉、盐酸可乐定、氢氯噻嗪、芦丁及CMS-Na、微晶纤维素。在临床上具有降压效果平稳，疗效确切，具有较好的市场占有率。

珍菊降压片的产品处方中盐酸可乐定具有中枢降压作用，且其含量少，每片仅为30μg，是整片产品的1/9000，但疗效作用强，由于加入量比例悬殊，而且盐酸可乐定在制粒及加热过程中容易被复杂的中药提取成分扑捉，以致测定含量偏低（已有大量事实佐证），产品生产工艺对盐酸可乐定的含量及含量均匀度尤为关键。为此我们从珍菊降压片生产过程中盐酸可乐定的分散工艺以及盐酸可乐定含量均匀度测定方法进行了研究，通过优化生产工艺、完善检验细节，解决检验盐酸可乐定的含量及含量均匀度工艺及检验过程的影响因素。具体实验内容如下：

1 盐酸可乐定分散工艺优化

1.1 生产设备

JHZ-250C高效湿法颗粒机（浙江键牌药业机械制造有限公司）、YK-160摇摆颗粒机（常州市常溪干燥设备有限公司）、1-SC-040沸腾干燥机（常州恒干干燥设备有限公司）、HZD-2000自动提升料斗混合机（浙江迦南科技股份有限公司）、ZPT-40压片机（北京翰林航宇科技发展股份公司）

1.2 物料

野菊花膏粉、珍珠层粉、盐酸可乐定、氢氯噻嗪、芦丁、微晶纤维素、羧甲淀粉钠。

1.3 制备工艺

原制备工艺描述：取野菊膏、珍珠层粉、氢氯噻嗪、芦丁混匀；另加70%乙醇适量溶解盐酸可乐定，将乙醇液均匀拌入上述混合粉中，反复搅拌后，制成颗粒，干燥，加入润滑剂适量，压制成26000片，包薄膜衣，即得。

改进工艺：采取液-固二次分散的方法。

混合：氢氯噻嗪（100目）、芦丁（100目）、微晶纤维素（100目）、羧甲淀粉钠（100目）、珍珠层粉（120目）及野菊膏（100目）倍量稀释混合均匀。置于三维混合机中混合30分钟。置于湿法制粒机中搅拌与制粒同时开启干混3分钟。

制软材：称取干燥至恒重的处方量盐酸可乐定，用94%乙醇溶解（需要搅拌4-6分钟），用蠕动泵加于上述只开启搅拌桨的湿法制粒机的混合物料中。再用15mL94%乙醇分2次洗涤玻璃棒和容器，洗涤液体加入到软材中，混合2分钟，得软材。

制粒：将湿法制粒机的搅拌与制粒同时开启湿法制粒5分钟；再将湿法制粒机中颗粒全部转移至制粒机（24目）中，反复制粒3次，得颗粒。

干燥、整粒、压片，每片净重0.265g。

使用改进工艺生产得珍菊降压片三批：20160901、20160902、20160903。

2 盐酸可乐定含量及含量均匀度

2.1 仪器

高效液相色谱仪：型号：RID-10A，厂家：岛津，配有四元梯度泵及UV检测器。

2.2 试药

盐酸可乐定对照品，中国药品生物制品检定研究院，批号：100071-199905），乙腈（色谱纯），纯化水，氢氧化钠试液，0.01mol/L盐酸，等分析纯试剂。

2.3 盐酸可乐定含量检测

照高效液相色谱法（中国药典2015年版第四部附录0512）。

2.3.1 色谱条件

色谱柱：以十八烷基键合硅胶为填充剂；以0.22%辛烷磺酸钠（以磷酸调节pH值至2.7，调节时保持pH在2.50-2.70之间，不宜超过2.70）-甲醇-乙腈（进口或国药品牌）（65：20：15）为流动相；检测波长为210nm。理论塔板数按盐酸可乐定峰计算应不低于3000。

2.3.2 对照品、供试品溶液的制备

（1）对照品溶液的制备

取经105℃干燥至恒重的盐酸可乐定对照品约10mg（可不干燥），精密称定，置100mL容量瓶中，用0.01mol/L盐酸溶解并稀释至刻度。再精密吸取上述溶液适量，用0.01mol/L盐酸稀释成每1mL含盐酸可乐定1μg对照品溶液。

（2）供试品溶液的制备

取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于1片量），置25mL的容量瓶中，加适量水使溶解，超声处理10分钟，加25mL水使溶解，超声处理10min，冷却并加水至刻度。

离心（3000r/min），轻取出离心管不得震动，小漏斗7cm（快速）滤纸滤过。

精密加入氢氧化钠试液5mL（振摇均匀），精密量取混合液20mL，置分液漏斗中，用二氯甲烷，提取3次，每次20mL，合并二氯甲烷后用0.01mol/L盐酸20mL提取（第一次萃取强烈振摇10分钟（近乳化），静置分液；最后一次20mL盐酸提取强烈振摇10分钟（近乳化）分层后立即油水分离，其他步骤强烈振摇5分钟即可），作为供试品液，照含量测定项下方法测定含量。

2.4 供试品含量均匀度测定

取本品15片（多5片备用），分别研细，用25mL水分多次，转移至50mL的离心管中，振摇溶解，超声处理10分钟（超声仪功率越大越好，否则延长超声时间。目测不得出干粉或不溶大固体团块），冷却。

离心（3000r/min）10分钟，轻取出离心管不得震动，小漏斗7cm（快速）滤纸滤过。

精密加入氢氧化钠试液5mL（振摇均匀），精密量取混合液20mL，置分液漏斗中，用二氯甲烷，提取3次，每次20mL，合并二氯甲烷后，用0.01mol/L盐酸20mL提取（第一次萃取强烈振摇10分钟（近乳化），静置分液；最后一次20mL鹽酸提取强烈振摇10分钟（近乳化）分层后立即油水分离，其他步骤强烈振摇5分钟即可），作为供试品液，照含量测定项下方法测定含量。

2.5 检验结果

连续测定3批，结果见表1。

3 讨论

（1）制剂中，用高浓度大剂量的乙醇溶解盐酸可乐定，高浓度可完全避免复杂中药成分对盐酸可乐定的捕捉，大剂量可保证盐酸可乐定混合均匀，将原1：9000的稀释倍数变为1：3，解决了制剂制备工艺均匀度的问题。在原工艺基础上只改变了溶剂的浓度和用量，基本遵循原工艺。（2）检测中，过滤前PH影响滤纸对可乐定的吸附，可在制剂中加酸解决。（3）检测中，盐酸反萃取后静置时的两种平衡，可通过分层后立即进行油水分离的方法解决。

参考文献

[1]中国药典2015年版四部通则0941[Z].

[2]杨继斌，汤晓枢.HPLC法测定珍菊降压片中盐酸可乐定的含量[J].药物分析，2006，26（12）：1854-1856.

[3]钱国华，徐玲玲，张梦玲，等.固相萃取-高效液相色谱法测定珍菊降压片中盐酸可乐定的含量[J].国际药物研究，2014，41（2）：114-117.