中草药相关药物性肝损伤的流行特点、主要原因与诊断评估

刘成海， 朱春雾

(上海中医药大学附属曙光医院 肝病研究所， 上海 201203)

中草药相关药物性肝损伤的流行特点、主要原因与诊断评估

刘成海， 朱春雾

(上海中医药大学附属曙光医院 肝病研究所， 上海 201203)

随着中草药在世界范围内的广泛应用及药品不良反应监测体系的不断完善，中草药相关肝损伤(HILI)越来越受关注，但其真正的发病率尚不清楚。根据相关文献报道，其构成比多在20%～30%，且有多种临床分型，以肝细胞损伤型为主。导致HILI的原因复杂多样，主要有药学因素、机体因素、临床前评价缺陷、临床不合理应用等多种因素。目前对HILI的诊断尚较困难，中药溯源在其诊断中具有重要意义。需重视中草药导致的肝损伤，积极诊断，有效防治。

中草药； 肝炎， 中毒性

中医药是我国独具特色的民族医药，为人类的健康做出过巨大贡献，且在千百年来的防病治病实践中与时俱进，不断发展创新。中草药(本草)是中医药的重要组成部分，从神农尝百草的传说，到东汉时期的首部本草典籍《神农本草经》，基本确立中草药的理论体系，包括功能作用与毒副反应。后世发展蔚为大观，对中草药的质量控制、炮制方法、功能主治、用法用量等认识不断深入，并在历代的药典中修订规定。由于中草药简便验廉，因此也飘洋过海在世界各地广为应用。

对于中草药的毒性，中医很早就有认识，《神农本草经》记载了100余种有不同程度毒性的药物，2015版中国药典中，明确记载了83种有毒中药，其中包括70味草药。肝脏是人体重要的代谢解毒器官，因此中草药的肝毒性问题不容忽视。中草药形式多样、应用复杂，既有个体化的辨证处方方剂，也有组成固定的中成药产品，除了中药饮片，还有中药提取物及活性成分等，包括汤剂、颗粒剂、片剂、胶囊、贴剂、丸剂、注射剂等剂型。临床上除了单独使用中草药，中药与西药联合应用的现象也十分普遍。此外，许多民间使用的草药与偏方验方亦归属于中草药治疗的范畴。因此，对于中草药相关肝损伤(herb-induced liver injury, HILI)的认识目前分歧较大[1-2]，亟需加强研究认识与防治措施。

1 HILI的流行病学研究

HILI的发病率目前尚不清楚，原因在于缺乏基于人口学的调查，以及明确服用人群及其药物等存在困难，目前多是了解中草药占所有药物引起肝损伤害伤的构成比。2013年冰岛一项基于人口学的药物性肝损伤(drug-induced liver injury, DILI)流行病学报道[3]堪为典范，统计分析显示DILI发病率为19.1/10万，其中HILI占全部DILI的16%，但是中草药及膳食补充剂(herbal and dietary supplements, HDS)导致肝损伤的真正影响因素及发病率则不清楚[4]。一项多中心的临床调查[5]收集全国16家医院2000-2005年因急性DILI住院患者1204例，均采用RUCAM评分，其中HILI占21.5%，以肝细胞型(74%)为主。北京三○二医院一项回顾性研究[6]收集DILI患者1985例，其中43%行肝活组织检查，HILI占28%，肝细胞型占88%。笔者收集曙光医院2012年1月-2016年8月住院期间诊断为DILI的患者共290例，均进行RUCAM评分并部分行肝活组织检查，其中HILI占30%，以肝细胞型为主；引起肝损伤的中药主要有何首乌、三七、雷公藤、仙灵骨葆胶囊、润燥止痒胶囊等。Zhou等[7]文献荟萃分析显示HILI占18.6%，常见中草药包括消核片、雷公藤、何首乌、天花粉和壮骨关节丸等。美国DILI协作网络10年共登记了1219例病例，845例诊断为DILI，HDS占15%，且有逐年增高的趋势。DILI以肝细胞损伤型为主，相关HDS包括有麻黄、何首乌、猫爪草、壮骨关节丸、乳腺通胶囊及青蒿素等。LIvertox数据库收录了37种草药制剂，其中有7例传统中药制剂，包括小檗科八角莲、豆科补骨脂、石松科金不换、麻黄科麻黄、大戟科七日晕、首乌片、小柴胡汤[8]。

需要指出的是，由于研究者所在医院、科室的性质类别等不同，DILI 患者来源及其病因差异很大，中草药的构成比也就迥乎不同。而且，目前相关报道中，所用的诊断标准非常混乱，使这些研究的结果、结论和经验无从比较和推广[9]。因此，不宜根据目前这些不同的HILI占比数据，而忽视或者过渡渲染HILI的危害性。

2 HILI的主要原因[10]

2.1 药学原因 (1)内在因素。中草药本身含有毒性物质，所致肝毒性具有剂量依赖性、可重复性、可预测性的特点。部分有毒中草药的毒性物质、毒性剂量、作用机制等已基本了解(表1)。其中雷公藤中雷公藤甲素，欧洲千里光中吡咯里西啶类生物碱(pyrrolizidine alkaloids, PAs)等研究较为深入明确。PAs可导致肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病，目前已在6000多种植物中发现，其中有些被作为中草药或茶类应用，所有含有PAs的草药均被世界卫生组织和世界贸易组织严格管理。研究[11-12]表明PAs经肝脏代谢形成吡咯，与组织中亲核性的DNA、RNA、蛋白质、酶等结合，还可与还原型谷胱甘肽等形成加合物，导致细胞凋亡或死亡。(2)外部因素，包括药品误混、掺假、污染等。(3)炮制等制备工艺也是重要影响因素，如制何首乌传统方法需“九蒸九晒”与水提工艺，二苯乙烯苷含量较低，很少引起肝损伤；如果改用醇提工艺等，可导致二苯乙烯苷含量增加，从而加重肝损伤[13]。

表1 常见的导致肝损伤中草药的毒性成分及作用机制

2.2 患者机体因素 首先是特异质体质，与DILI一样，可在推荐剂量下发生个体对中草药或其代谢产物的反应，且这种反应机制复杂，难以预测。其次是基础性疾病与年龄，慢性肝肾等疾病本身会影响药物代谢，老年人的胆管上皮细胞等修复与再生速度较慢，而恰恰是年龄偏大的慢性疾病患者使用中药调理的机会较大。另一重要影响因素是机体的中医证候特性，中医认为人体体质与疾病均有不同的证候类型，而中药也有四气五味等功效特征，中药应用宜辨证施治、方证或方药相对，反之如果药不对证，则易发生肝损伤等毒副反应。

2.3 临床前评价缺陷 部分中成药的HILI 与临床前评价缺陷有关，原因在于人与动物存在种属差异，动物对药物的反应与人有所不同。进行动物实验时的药物剂量可能未达到出现毒性的剂量；检测时相过长，也可导致遗漏早期的动态变化；动物质量参差不齐，自发性病变也可能掩盖药物的不良作用等等。

2.4 临床使用方法因素 中医强调个体化、规范化相对不足。在“法无定法”时，一方面可能出现上述的方证不相对应、药物配伍缺乏法度，甚或突破“十八反十九畏”的用药禁忌；另一方面，存在超大剂量和(或)超长疗程使用，例如在类风湿关节炎、银屑病等某些慢性疾病常用长疗程使用，还有部分患者将某些中药作为保健品、补品长期使用(如长期服用含何首乌的制品生发乌发)。此外，近年来中西医结合广泛开展，医生处方或患者自行的中药与西药(化学药品/生物药品)联合使用较为普遍，这种中西药物联用后的药物相互作用如何、是否影响药物代谢、增加药物性肝损伤等问题均是需要研究的课题。

3 HILI的诊断与评估

HILI作为DILI的一种(类)，需先诊断DILI，RUCAM量表评价是常用方法。首先需判断有无肝损伤、什么类型及其程度，参照Hy′s法则[14][ALT>3倍正常值上限(ULN)、TBil>2×ULN]与血清酶学变化特点，将DILI分为：肝细胞损伤型、胆汁淤积型及混合型。并根据肝功能情况将DILI严重程度分为0～5级[3]。继而采用RUCAM量表对药物与肝损伤的因果进行评估，根据结果分为5级：>8分为极可能；6～8分为很可能；3～5分为可能；1～2分为不太可能，≤0分可排除。

在诊断为DILI的基础上，如果患者有疑似中草药用药史，则做出HILI的疑似诊断；在此基础如排除西药影响，则可做出临床诊断；而如进一步检测出HILI的体内特异性标志物，则可做出明确诊断。因此，中药溯源在HILI诊断中有重要作用。

DILI诊断尚是一世界性难题，HILI诊断更是困难。目前除了吡洛-蛋白加合物可特异性用于诊断土三七与千里光的HILI[15]，尚缺乏特异性生物标志物。中草药溯源困难—— 较难获取确定可疑的中草药、明确药物基原、排除伪混品与有害物污染，更难检测出体内中草药特征的代谢物。而且，RUCAM因果量表存在局限性，如不适用于同期使用伴随药物，不能用于AIH等疾病的鉴别与基础肝病的区别，对于回顾性、慢性肝损害的诊断效能较低等等。对于中西医药物合并应用出现的DILI，确定是否为HILI更为困难。朱云等[16]报道，对595例疑似HILI患者根据《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》诊断为HILI 仅234例(39.3%)，超过半数按照DILI标准诊断为HILI的患者因为合并西药、缺乏服药资料等原因未能做出临床诊断。

4 小结

近年对于HILI的研究与管理取得较大进展。其一，2015年新版《中国药典》进一步强化了中药安全性管理，新增《中药有害残留物限量制定指导原则》等4项中药安全性指导原则；新增重金属及有害元素等有害物质检测品种30个。其二，国家食品药品监督管理总局2015年公布的《中药新药临床研究一般原则》进一步明晰了中药肝脏安全性评价方法。其三，2016年中华医学会发布了《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》。需要指出的是，千百万年来，人类与植物在冲突中共同进化。中草药既含有生物碱类、毒蛋白类等，通过引起细胞色素P450代谢异常、线粒体损伤、免疫反应等导致肝损伤，同时又含有丰富的多酚酸盐、黄酮类、多糖类，可通过调节细胞色素P450、抗氧化应激损伤、免疫调控等治疗肝损伤，而人类也在环境适应中进化发展肝脏的代谢系统。中草药可以导致肝损伤，同时也能治疗肝损伤，因此需要辩证认识、合理对待中草药的毒性，避减其毒防肝损，善用其效治疾病。

总之，目前HILI占DILI的构成比报道差异较大(20%～30%)，具有多种临床分型与病理特征，但以肝细胞损伤型多见。中草药致肝毒性原因复杂，受药学因素、机体因素、临床前评价缺陷、临床不合理应用等多种因素影响。HILI的临床诊断需要在DILI诊断的基础上，排除西药的影响，同时要对中草药进行溯源。重视中草药的肝毒性，需要积极诊断与有效防治，进一步开展客观规范、证据链翔实的临床研究，开展中西药物联合应用的肝毒性等风险评价，建立具有中医药内涵特征、适合现代医学评价的HILI预警系统等。

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引证本文：LIU CH, ZHU CW. Epidemic features, major causes, and diagnostic evaluation of herb-induced liver injury[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(5): 829-832. (in Chinese) 刘成海, 朱春雾. 中草药相关药物性肝损伤的流行特点、主要原因与诊断评估[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(5): 829-832.

(本文编辑：朱 晶)

Epidemic features, major causes, and diagnostic evaluation of herb-induced liver injury

LIUChenghai,ZHUChunwu.

(InstituteofHepatology,ShuguangHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China)

With the wide application of Chinese herbal medicine around the world and the continuous perfection of adverse drug reaction monitoring system, herb-induced liver injury (HILI) has attracted more and more attention, but its actual incidence remains unknown. As is reported in the literature, its constituent ratio ranged from 20% to 30% and there are many clinical types, among which hepatocellular injury is the most common type. There are many causes of HILI, including pharmaceutical factors, factors associated with the human body, lack of preclinical evaluation, and unreasonable clinical application. Currently it is difficult to make a diagnosis of HILI, and tracing the source of Chinese herbal medicine may play an important role in the diagnosis of this disease. Liver injury induced by Chinese herbal medicine should be taken seriously and active diagnosis and effective prevention and treatment should be performed.

drugs, Chinese herbal； hepatitis, toxic

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.05.007

2017-02-07；

2017-02-24。

刘成海(1965-)，男，教授，博士，主要从事中西医结合防治慢性肝病的基础与临床研究。

R575.1

A

1001-5256(2017)05-0829-04