Caroli病伴肾消耗病1例报告并文献复习

欧阳雨晴， 陆海英， 徐小元

(北京大学第一医院 感染疾病科， 北京 100034)

Caroli病伴肾消耗病1例报告并文献复习

欧阳雨晴， 陆海英， 徐小元

(北京大学第一医院 感染疾病科， 北京 100034)

Caroli病； 肾消耗病； 病例报告

Caroli病是一种先天性多发节段性的肝内胆道扩张合并先天性肝纤维化的疾病，临床表现多样，主要通过影像学表现诊断。Caroli病常并发多囊肾，但并发青少年肾消耗病(nephronophthisis，NPHP)的病例较为少见。现将1例Caroli病并发NPHP的患者报道如下。

1 病例资料

患者女性，18岁，因“反复水肿11个月，肝功能异常7个月”于2016年10月24日入本院。患者11个月前无明显诱因出现双下肢水肿，未予诊治。7个月前患者于发热、干咳后水肿加重，由颜面部逐渐蔓延至全身，伴腰痛，当地医院查尿蛋白阳性(+)，尿潜血阳性(+++)，尿蛋白定量0.62 g/24 h；肝功能：AST 68 U/L，Alb 16.7 g/L，TBil 66.3 μmol/L，DBil 23.44 μmol/L，肌酐99 μmol/L，IgA 6.03 g/L，IgM 3.54 g/L，补体C3 0.396 g/L，补体C4 0.086 g/L；腹部超声示：肝脏弥漫性病变，脾大，双肾弥漫性病变，考虑“急性肾小球肾炎”。予头孢呋辛、人血白蛋白治疗后，水肿、发热症状缓解。后患者反复出现水肿3次，均经对症治疗症状缓解。2周前患者出现发热、干咳，AST 93.6 U/L，ALT 44.7 U/L，Alb 17.9 g/L，TBil 44.2 μmol/L，DBil 13.4 μmol/L，拟胆碱酯酶 4420.1 U/L，肌酐124.9 μmol/L；尿蛋白阳性(++)、尿潜血阳性(+++)，尿微量白蛋白245.0 mg/L。予阿奇霉素、感冒灵治疗后退热，但出现全身水肿伴腹胀、尿量减少，为进一步诊治转入本院。既往史：患者7岁时出现肉眼血尿、肝脾增大；原发性闭经，诊断为“多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)”2年。入院查体：血压108 mm Hg/58 mm Hg，全身皮肤黏膜水肿，皮肤、巩膜无黄染，无肝掌及蜘蛛痣。腹部膨隆，移动性浊音阳性，肝脾肋下未触及，双下肢中度可凹性水肿。肝功能：ALT 33 U/L，AST 68 U/L，Alb 11.7 g/L，ALP 71 U/L，GGT 18 U/L，TBil 35.7 μmol/L，DBil 8.6 μmol/L；肾功能：血肌酐 96.8 μmol/L，尿素氮 10.67 mmol/L，内生肌酐清除率 63.24 ml/min，血钾3.63 mmol/L，血钠142 mmol/L；凝血功能：PT 15.6 s, 血清前白蛋白 57%，国际标准化比值1.54；血常规：WBC 3.8×109/L，Hb 87 g/L，PLT 88×109/L；尿常规：尿蛋白阳性(++)、潜血阳性(+++)；尿蛋白电泳:小分子蛋白0，白蛋白86.7%，大分子蛋白13.3%；尿红细胞位相：肾性血尿；24 h尿蛋白定量4.52 g/L，尿钠551.2 mmol/24 h，尿钾63.6 mmol/24 h；尿渗透压375 mOsm/kg，血渗透压290 mOsm/kg。病毒性肝炎抗体阴性，自身免疫抗体阴性。性激素：睾酮0.83 ng/ml，其他激素水平正常。腹部超声：肝硬化，肝内多发囊性病变，脾脏增厚，双肾增大、弥漫性病变、皮髓质显示不清，大量腹水。肝脏弹性值为69.1 kPa。腹部增强CT(图1)：肝内胆管囊性扩张，肝硬化，门静脉高压，门体分流，脾大，腹水，皮下组织水肿，胸腔积液，考虑Caroli病。肾脏MRI、胸部和头颅CT平扫及眼底检查未见异常。基因检测：NPHP2、CC2D2A基因突变。临床诊断：Caroli病失代偿期肝硬化，门静脉高压，腹水；NPHP，慢性肾炎综合征，慢性肾脏病2期；PCOS，原发性闭经。入院后予白蛋白、血浆输注对症支持、利尿消肿、保肝治疗以及洛汀新降尿蛋白治疗，患者病情缓解出院。

图1 腹部增强CT 肝内胆管囊性扩张，中心可见对比增强的门静脉分支

2 讨论

Caroli病是指胆道扩张合并先天性肝纤维化的疾病，多表现为常染色体隐性遗传，常同时合并常染色体隐性遗传性多囊肾[1-4]。Caroli病的发病机制尚未完全明确，有研究[5-7]表明导致常染色体隐性遗传多囊肾病的基因PKHD1编码蛋白在肝、肾均有表达，定位在纤毛，纤毛对肝及胆道系统中细胞增殖和板状细胞极性的维持起着重要作用，在较大肝内胆管的形成中，导管板重塑的停滞和紊乱会导致肝内胆管的扩张和肝纤维化。

Caroli病主要表现为胆管扩张导致的胆汁淤积、肝内胆石症以及细菌性胆管炎、菌血症、肝脓肿。一部分患者可表现为门静脉高压及相关并发症，例如腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血，少数患者仅表现为间断腹痛。皮肤瘙痒和肝脾大是常见体征，实验室检查主要表现为ALP、DBil水平升高，肝脏合成功能随疾病进展逐渐恶化。Caroli病的诊断依赖于影像学检查，表现为胆道扩张和肝内大胆管的不规则囊样扩张，但胆总管正常。采用超声、经内镜逆行胰胆管造影、磁共振胰胆管造影等检查方法都可明确诊断，所谓“中心点征”是指扩张的肝内胆管完全包绕对比增强的门静脉小分支[8]。Caroli病的治疗方法主要为支持对症治疗和个体化治疗。胆管炎和败血症患者需抗感染、取石治疗；慢性胆汁淤积患者需要补充脂溶性维生素；食管胃底静脉曲张患者需预防性应用非选择性β受体阻滞剂；选择性分流术能缓解门静脉高压。治疗过程中发生不能解释的病症恶化或新发胆道狭窄都应考虑胆管癌的可能。对于反复胆道感染，尤其是出现门静脉高压相关并发症的患者，应进行肝移植，合并终末期肾病的患者可行肝肾联合移植[9-10]。

Caroli病并发NPHP的病例较为少见，是常染色体隐性病[11]，NPHP致病基因表达的蛋白主要分布于初级纤毛、基粒以及中心体上，NPHP基因突变可引起纤毛功能异常，肾小管细胞无法感知液体流动导致组织生长失调、肾囊肿形成。其最初的临床表现是由于肾小管浓缩功能和保钠功能障碍而造成多尿、烦渴、尿渗透压低。钠离子丢失会造成血容量不足、低钠血症。NPHP常会在30岁前进展到终末期肾病，肾衰竭进展速度取决于疾病类型、基因缺陷程度。10%～20%的NPHP患者可伴有肾外表现，例如锥形骺、肝脾大、门静脉纤维化、内脏转位和室间隔缺损等。NPHP的临床特点包括多尿，进展性慢性肾病，超声示肾脏回声增强、皮髓分界不清；致病基因检测阳性或肾脏病理表现为肾小管基底膜增厚的慢性肾小管间质改变可以证实NPHP的诊断[12-14]。NPHP的治疗主要为纠正水、电解质紊乱的支持治疗，肾移植是终末期肾病患者的首选治疗方法。

本例患者为青年女性，存在多系统及器官病变。肝病方面，患者主要表现为转氨酶和胆红素轻度升高，低白蛋白血症及腹水。入院后查各型病毒性肝炎标志物未见异常，自身免疫抗体阴性，可排除病毒性肝炎和自身免疫性肝病。患者无明确用药及饮酒史，不考虑药物性肝损伤及酒精性肝病可能。腹部增强CT提示肝内多发分支囊状低密度灶，内部可见静脉及门静脉分支，呈“中心点征”改变，伴肝硬化，符合Caroli病影像学表现，故Caroli病诊断明确。Caroli病常合并多囊肾病，但本例患者入院后肾脏MR除外合并肾囊肿可能。该患者临床表现为多尿、血容量不足、血压偏低等，慢性肾功能不全，尿渗透压降低、尿钠增加等肾小管浓缩功能障碍表现，肾脏超声示肾脏回声增强、皮髓质分界不清，符合NPHP的临床表现；基因检测结果提示NPHP2和CC2D2A基因的多个位点突变，其中NPHP2基因突变支持NPHP的诊断，故Caroli病合并NPHP诊断成立。此外，患者有大量蛋白尿、低白蛋白血症、反复水肿、血尿等表现，尿蛋白电泳以大分子蛋白为主，红细胞位相提示肾性血尿，考虑同时存在肾小球疾病可能，结合患者血IgA升高，补体C3、C4减低，继发性肾小球肾炎相关检查阴性，不除外肝功能异常导致IgA清除能力减弱引发继发性IgA肾病可能，鉴于患者为失代偿期肝硬化，凝血功能差，暂无条件完善病理检查明确诊断。妇科方面患者表现为PCOS、原发性闭经。有报道[15-16]多囊肾病可合并PCOS，但该患者无多囊肾病。卵巢分泌过多的雄激素是导致PCOS的常见原因，患者入院后查雄激素轻度升高，故不除外高雄激素血症导致PCOS的可能, 患者原发性闭经可能与PCOS相关。入院后予补充人血白蛋白、输注新鲜冰冻血浆扩容、小剂量利尿等支持治疗，患者体质量下降15 kg，腹水及全身水肿症状消失，Alb逐渐升高至29.4 mg/L，但患者出现尿蛋白增多，加用血管紧张素转化酶抑制剂类药物降尿蛋白治疗，尿蛋白定量由4.52 g/24 h降至1.6 g/24 h。因患者肝内胆管囊肿分布于双叶伴肝硬化，合并门静脉高压、门体分流建立，肝功能Child-Pugh评分B级，建议患者尽早行肝移植手术改善预后。

通过本病例的诊治及相关文献的复习，获得以下经验和体会：对于年轻，肝损伤较轻，同时存在肝硬化、门静脉高压表现的患者，临床诊断应考虑Caroli病等一些少见病的可能。影像学检查对Caroli病的诊断十分重要，但须医师具备丰富的影像学知识和经验。此外，该病的治疗比较棘手，低蛋白血症与蛋白尿互为因果，治疗上相互矛盾，预后差，缺乏特效方法，肝移植或肝肾联合移植是改善预后的最佳途径。

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引证本文：OUYANG YQ, LU HY, XU XY. Caroli disease with nephronophthisis: a case report and literature review[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(5): 946-948. (in Chinese) 欧阳雨晴， 陆海英， 徐小元. Caroli病伴肾消耗病1例报告并文献复习[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(5): 946-948.

(本文编辑：邢翔宇)

Caroli disease with nephronophthisis: a case report and literature review

OUYANGYuqing,LUHaiying,XUXiaoyuan.

(DepartmentofInfectiousDiseases,PekingUniversityFirstHospital,Beijing100034,China)

Caroli disease; nephronophthisis; case reports

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.05.033

2016-11-29；

2016-12-18。

国家十二五科技重大专项资助项目(2012ZX10002003)

欧阳雨晴(1991-)，女，在读博士，主要从事肝病方面的研究。

陆海英，电子信箱：luhaiying00@126.com。

R575.7; R692

B

1001-5256(2017)05-0946-03