妊娠期高血压疾病国际研究热点的文献计量分析

刘 珏，李 维，王永清

(1.北京大学公共卫生学院妇女与儿童青少年卫生学系，北京 100191；2. 北京大学医学信息咨询中心，北京 100191；3北京大学第三医院妇产科，北京 100191)

妊娠期高血压疾病国际研究热点的文献计量分析

刘 珏1，李 维2，王永清3

(1.北京大学公共卫生学院妇女与儿童青少年卫生学系，北京 100191；2. 北京大学医学信息咨询中心，北京 100191；3北京大学第三医院妇产科，北京 100191)

目的 通过文献计量分析方法，研究近年来妊娠期高血压疾病的国际研究热点及其分布，为把握该领域未来研究方向提供参考依据。方法 以妊娠期高血压疾病为主题词，检索Pubmed数据库中在国际上发表的妊娠期高血压疾病相关文献，利用书目信息共现挖掘系统提取2005至2016年文献的主题词，生成主题词词篇矩阵；使用gCLUTO 1.0软件对矩阵进行双向聚类分析，并根据聚类分析结果生成可视化曲线山峰图及树状图。 结果 Pubmed共收录妊娠期高血压疾病相关文献31 084篇，最早发表于1945年，经过两个小波峰(1945至1960年、1961至1980年)后，发表文献数量呈指数级递增。从国际范围来看，除中国之外，美国、英国、日本、德国、意大利和加拿大等国家也都是该领域的热点研究国家。聚类分析结果显示，国际研究热点主要集中在妊娠期高血压疾病的治疗、流行病学及其相关危险因素、诊断及早期预测、遗传及基因多态性、并发症及合并症的诊治、病理生理机制六个聚类中；其中子痫前期的早期预测(聚类2)是近年的核心热点，该热点的类内文章数量最多，且文章间的研究主题高度一致；次热点为妊娠期高血压疾病的治疗。 结论 自1945年首篇文献后，近年来妊娠期高血压疾病的文献数量呈指数级递增。国际研究热点主要集中在妊娠期高血压疾病的治疗、流行病学及其相关危险因素、诊断及早期预测、遗传及基因多态性、病理生理机制等方面，其中以疾病早期预测为核心热点。

妊娠期高血压疾病；文献计量学；聚类分析；信息可视化

妊娠期高血压疾病(hypertensive disorder compliacting pregnancy, HDCP)是严重的围产期疾病，是导致孕产妇及新生儿死亡的主要原因之一[1-2]。目前我国妊娠期高血压疾病的发病率约为9.4%，国外为7%～12%[3]。近几年来美国、加拿大、英国、澳大利亚、中国等国家的学术组织根据妊娠期高血压疾病领域的研究进展以及临床实践，相继颁布了最新相关指南[4-8]。妊娠期高血压疾病领域的科研进展为临床指南的合理制定提供了科学依据。

了解妊娠期高血压疾病领域的国际研究热点有助于国内学者准确把握研究方向，有效开展科学研究。目前国内学者对国外该领域的研究热点综述一般限于对文献的综合阅读以及个人临床经验总结，缺乏必要的宏观性和系统性。本文系统检索了近12年(2005-2016)美国医学文摘(Pubmed)收录的妊娠期高血压疾病研究的文献，运用双向聚类等分析方法，从文献分析角度梳理国际上妊娠期高血压疾病研究热点，以期为妊娠期高血压疾病研究领域学者提供一个整体上宏观的概括结果和国际研究热点概览。

1材料与方法

1.1检索策略

本研究采用Pubmed数据库，系统收集其收录的国际上发表的主题或关键词中涉及妊娠期高血压疾病研究的文献，时间范围为2005年1月1日至检索日(2016年11月17日)，语言不限。检索式为“Hypertension, Pregnancy-Induced[MeSH Terms]”。

1.2主题词提取

运用书目信息共现挖掘系统(Bibliography Item Co-occurrence Mining System，BICOMS)对妊娠期高血压疾病的检索结果进行文献计量分析，分析检索结果中主题词及其副主题词的出现频次，并由高到低进行排序。将主题词出现频次33次以上，累积频次达到约33.3%的主题词作为表现妊娠期高血压疾病的研究热点，并由此生成主题词词篇矩阵。

1.3聚类分析步骤及原理

将生成的主题词词篇矩阵导入gCLUTO1.0软件进行聚类。选择聚类方法为重复二分法(Repeated Bisection)，相似性计算采用cosine函数，聚类标准函数为I2。依据相似性指标对聚类结果进行判定。根据同一类中每个对象间离散程度尽量低、且不同类的对象间离散程度尽量高的原则，经过4～10个类的聚类测试，最终确定最佳聚类组数。利用gCLUTO1.0软件最终生成可视化曲线山峰图及矩阵图。

gCLUTO1.0软件利用高斯曲线拟合出山峰图。每个山峰为一个类集合，山峰的位置、体积、高度和颜色都描述了相关类群的信息。山峰的体积与类群包含的对象数量成比例，高度与类内相似性成比例。类内相似性越大，则山丘越陡峭。山峰分为红、黄、绿、浅蓝和深蓝5种颜色显示，红色代表低类内相似度标准差；蓝色代表高类内相似度标准差。类内相似度标准差越低(例如红色)，该山峰类内相似性越大，聚类效果越佳。山峰的颜色与类内相似度标准差成比例。只有峰顶的颜色是有意义的。在其他所有区域，颜色混合以产生平滑过渡。当颜色越趋近于单一色时，表明集合间内部对象之间的相异度越小，相似度越大。山峰图各峰顶显示山峰数字以及三篇相关度最高的代表文献的PMID号，即PubMed唯一标识码。

2)掘进机坐标标定。首先使用手持式激光测距仪反复测量标定掘进机机身中心点在XOY平面内位置(图中P点)。控制掘进机使其XOY平面中心点与坐标原点O重合，利用手持式激光测距仪反复测量标定高精度双轴倾角仪的安装位置。

在gCLUTO1.0软件生成的可视化的矩阵图中，矩阵图的左侧表示对高频主题词的聚类，右侧为对应的高频主题词。可视化的矩阵中矩阵原始数据的值用颜色来代替，颜色的深浅代表出现频次的高低，颜色越深，频次越高。在矩阵图基础上，将矩阵图拉伸处理，可进一步绘制出主题词聚类树状图，可视化呈现聚类结果。

2结果

2.1发表文献的时间及地区分布

截至2016年11月17日，全球妊娠期高血压疾病相关文献被Pubmed收录共计31 084篇，最早发表于1945年，距今71年。自1945年起，经过两个小波峰(1945-1960年、1961-1980年)后，发表文献数量呈指数级递增，见图1。其中，近12年(2005年1月1日至今)累计发表文献11 360篇，占71年所有文献量的36.6%。从国际范围来看，除中国之外，美国、英国、日本、德国、意大利和加拿大等国家也都是该领域的研究热点地区，见图2。

图1 1945-2014年妊娠期高血压疾病相关研究国际发表文献数量

Fig.1 The number of articles on hypertensive disorders of pregnancy published internationally from 1945 to 2014

图2 妊娠期高血压疾病相关研究国际发表文献的地区分布

Fig.2 Regional distribution of articles on hypertensive disorders of pregnancy published internationally

2.2研究热点

经过BICOMS提取，妊娠期高血压疾病的国际研究热点中，主题词出现频次33次以上，累积频次达到约33.3%时的主题词数量为68个，见表1。

表1 近12年妊娠期高血压疾病国际研究热点

(转下表)

(续上表)

序号主题词出现频次百分比(%)累计百分比(%)序号主题词出现频次百分比(%)累计百分比(%)3子痫前期/代谢8861.95566.8637妊娠期高血压/病因1140.251626.98984子痫前期/诊断8281.82768.687638妊娠期并发症1140.251627.24145子痫前期/遗传学6861.514110.201739生物标志物/血液1100.242827.48426胎盘/代谢6321.39511.596740单核苷酸多态性1100.242827.7277子痫前期/流行病学6271.383912.980641妊娠/血液1090.240627.96768子痫前期/病因5461.205114.185842子宫动脉/超声检查1040.229628.19719妊娠结局4661.028615.214343子痫前期/酶学1040.229628.426710子痫前期/预防及治疗3470.765915.980244氧化应激1040.229628.656211子痫前期/免疫学3130.690916.671145子痫/流行病学1030.227328.883612妊娠期高血压/流行病学3080.679817.350946子痫/诊断1020.225129.108713子痫前期/药物治疗3050.673218.024147血压980.216329.32514妊娠期并发症/流行病学2770.611418.635548小于胎龄儿960.211929.536915子痫前期/病理2590.571719.207249出生体重940.207529.744416子痫前期/治疗2480.547419.754650疾病的遗传倾向930.205329.949717子痫前期2290.505520.2651体质指数920.203130.152718妊娠蛋白/血液2270.50120.76152孕早期/血液910.200930.353619血管内皮生长因子受体-1/血液2240.494421.255553孕周890.196430.5520妊娠期高血压/病生理1890.417221.672654妊娠期高血压/治疗870.19230.742121妊娠期高血压/诊断1690.37322.045655子痫前期/尿液870.19230.934122子痫前期/超声检查1640.36222.407656妊娠期并发症/病因860.189831.123923妊娠结局/流行病学1630.359822.767457肥胖/并发症860.189831.313724妊娠期并发症/诊断1580.348723.116158细胞表面受体/血液840.185431.499125滋养层/代谢1570.346523.462759妊娠期并发症/治疗830.183231.682326HELLP综合征/诊断1530.337723.800460CD抗原/血液820.18131.863327胎盘/病理1530.337724.138161妊娠期高血压810.178832.042128妊娠期高血压/药物治疗1470.324524.462562高血压/流行病学800.176632.218729胎盘/血液供应1420.313424.77663子痫/药物治疗800.176632.395330妊娠期高血压/血液1380.304625.080664产前超声790.174432.569631子宫/血液供应1360.300225.380765剖宫产780.172232.741832抗高血压药/治疗用途1330.293625.674366妊娠期高血压/遗传学770.1732.911833早产/流行病学1270.280325.954667妊娠期心血管并发症/诊断760.167733.0795

2.3聚类结果

聚类0中山峰最为陡峭细长，体积最小，顶峰颜色为红色，说明该类内文献数量最少，而文章研究主题的内容高度一致，主要代表文献有PMID 18038057，PMID 16104662，PMID 20362990等。该类研究主要集中在妊娠期高血压疾病的治疗方面，尤其是国际指南推荐的硫酸镁防治子痫这项有效治疗方案在各国各地实施的不均衡性及其主要原因。聚类1中体积稍大于聚类0，陡峭程度一般，顶峰颜为绿色，说明该类内文献数量一般，文章研究主题的内容较为离散，主要代表文献有PMID 21490789、PMID 23499339、PMID 21790955等。该类研究主要集中在妊娠期高血压、子痫前期-子痫的流行病学及其相关危险因素。聚类2中山峰体积最大，陡峭程度仅次于0类，峰顶颜色为红色。说明该类内文章数量最多，文章间的研究主题高度一致，主要代表文献有PMID 18771978、PMID 23331974、PMID 19900040等。该类研究主要集中在子痫前期的早期预测指标方面。

聚类3中体积大于聚类1，小于聚类2，陡峭程度一般，顶峰颜色绿色，说明该类内文献数量一般，文章研究主题的内容较为离散，主要代表文献有PMID I25863097、PMID 25275587、PMID 17318300。该类研究主要集中在基因多态性与妊娠期高血压疾病的关系上。

聚类5中体积与聚类3、聚类4相同，陡峭程度一般，顶峰颜色接近浅蓝色，说明该类内文献数量一般，文章研究主题的内容非常离散，主要代表文献有PMID 22633271、PMID 24477794、PMID 23137402。该类研究主要集中在妊娠期高血压疾病中导致血压升高的病理生理机制等方面。

图3 妊娠期高血压疾病的主题词聚类山峰图

Fig.3 Clustering mountains of key words of literatures on hypertensive disorders of pregnancy

图4 妊娠期高血压疾病的主题词聚类树状图

Fig.4 Clustering tree of key words for literatures on hypertensive disorders of pregnancy

3讨论

妊娠期高血压疾病不仅可威胁母婴健康，严重导致新生儿和孕产妇死亡，还会增加妇女远期罹患高血压、肾病、血栓形成的风险[8]。本研究提示，自1945年首次发表至今，国际上妊娠期高血压疾病的相关研究已经历了71年的发展历程，经过1945-1960年、1961-1980年两个小波峰后，妊娠期高血压疾病相关研究的文献数量呈指数级递增。

3.1子痫前期早期预测是近年国际研究的核心热点

文献计量分析结果显示，关于子痫前期的早期预测指标(聚类2)的类内文章数量最多，且类内文章间的研究主题高度一致，说明该方向是近年来妊娠期高血压疾病研究的核心热点。聚类2中代表文献PMI23331974[9]利用多中心巢式病例对照研究，发现孕早期及孕中期可溶性血管内皮生长因子受体-1(sFlt-1)、胎盘生长因子(PlGF)和可溶性内皮糖蛋白(sEng)这三种血管生成标志物的变化结合临床特征对低风险初产妇发生早发型子痫前期具有良好的预测价值，为子痫前期的早期预测提供了一定依据[9]。对个体进行早期预测和早期诊断有助于尽早识别妊娠期高血压疾病(尤其是早发型子痫前期)的高危人群，以便给予临床干预及早期治疗。然而由于妊娠期高血压疾病的多因素多机制致病这一复杂病因特性，给早期预测的准确性带来了较大难度。因此近年来各国学者根据现有的致病机理，尝试不同生物标志物与临床特征相结合，以期获得预测妊娠期高血压疾病上的最佳途径，为妊娠期高血压疾病的早预防、早诊断、早治疗提供依据。

美国妇产科医师学会《妊娠期高血压疾病指南(2013版)》中指出[4]，子痫前期的临床危险因素包括：初产、前次妊娠并发子痫前期、慢性高血压和(或)慢性肾脏疾病、血栓病史、多胎妊娠、体外受精-胚胎移植、子痫前期家族史、1型糖尿病或2型糖尿病、肥胖、系统性红斑狼疮、高龄(≥40岁)。但该指南也指出利用以上临床危险因素来预测子痫前期有一定的价值，其对早发型子痫前期的检出率为37%，晚发型子痫前期的检出率为29%，假阳性率为5%；目前尚无独立可靠的预测子痫前期的方法；而子宫动脉多普勒超声检查联合生化标志物检测，可能对早发型子痫前期的预测有一定价值[4]。Bahado-Singh等[10]利用孕早期代谢物、人口统计学特征、临床特征和子宫多普勒搏动指数数据进行早发型子痫前期的预测，结果发现仅利用孕早期代谢物进行预测的模型其受试者工作特征曲线下面积(AUC)为0.835(95%CI:0.769～0.941)，灵敏度为75%，特异性为74.4%，而孕早期代谢物加子宫多普勒搏动指数模型的AUC可提高至0.916(95%CI:0.836～0.996)，灵敏度和特异度分别为90%和88.4%。既往也有许多研究探索了生物学标志物对子痫前期的预测价值，包括孕早期和(或)孕中期抗血管生成因子如sFlt-1、可溶性内皮素，以及促血管生成因子如PLGF和血管内皮生长因子(VEGF)、胎盘蛋白13、尿酸、sFlt-1与PLGF的比值等生物学标志物水平的变化联合临床表现对子痫前期的潜在预测价值[9, 11-12]。因此如何选择最佳预测指标组合以达到最佳预测效果仍有待更多的大样本前瞻性队列研究的证据支持。

3.2妊娠期高血压疾病国际研究的次热点及其他热点

本研究还显示，妊娠期高血压疾病的治疗(聚类0)是仅次于疾病早期预测(聚类2)的次热点。聚类0中代表文献PMID 18038057[13]利用一项多中心随机对照临床试验的基线资料，发现在墨西哥和泰国的40家医院子痫前期-子痫患者中，硫酸镁的使用并没有达到指南推荐的应有水平，并进一步分析了国际指南推荐的硫酸镁防治子痫这项有效治疗方案实施的不均衡性及其可能原因。既往研究已提示低剂量阿司匹林、钙剂补充、饮食和生活方式干预有助于妊娠期高血压疾病的预防，但预防效力有限，因此亟需更多研究来探讨和评估有效且可及的预防及治疗措施[14]。

本研究同时还提示，妊娠期高血压疾病的流行病学及其相关危险因素、遗传及基因多态性、病理生理机制等方面研究的内容均相对离散，可能与这些热点的研究范围较广及该疾病的多因素多机制致病等原因有关。例如聚类3中代表文献PMID25275587[15]探索了eNOS 基因 G894T和血清一氧化氮(NO)水平与妊娠期高血压疾病的关联，研究结果仅发现了妊娠期高血压与血清低NO水平有关，并未发现eNOS 基因 G894T与妊娠期高血压疾病的关联性[15]。Buurma等[16]进行了基因突变与子痫前期关联的Meta分析，结果发现ACE、CTLA4、F2、FV、LPL和SERPINE1 6种基因突变与子痫前期有关，且大部分突变基因同时也是心血管疾病的已知危险因素，该研究提示子痫前期与心血管疾病有着共同的遗传危险因素。

3.3文献计量分析方法挖掘研究热点的可行性

聚类结果提示，在近12年中，该领域研究的主要内容为妊娠期高血压疾病的治疗、流行病学及其相关危险因素、诊断及早期预测、遗传及基因多态性、并发症及合并症的诊断及处理、病理生理机制，其中以疾病早期预测为核心热点。此研究利用书目信息共现挖掘系统提取词篇矩阵，并结合gCLUTO 1.0软件进行了双向聚类的文献计量分析。由于gCLUTO包含了高度优化的凝聚算法、K-means算法、图像聚类算法，尤其适用于高维稀疏矩阵；而且将聚类结果以山峰图及树状图进行可视化展现。gCLUTO的双向聚类功能不仅能够有效地聚类出妊娠期高血压疾病相关研究的全局信息，而且能够高效地在高维数据中发现局部信息，特别是在对迅速增长的高维数据进行处理时，能够有效捕捉妊娠期高血压疾病相关研究的主流研究热点的代表文献。

3.4小结

自1945年首次发表妊娠期高血压疾病的相关文献后，近十几年来该领域的研究文献数量呈指数级递增，国际研究热点主要集中在妊娠期高血压疾病的治疗、流行病学及其相关危险因素、诊断及早期预测、遗传及基因多态性、病理生理机制等方面，其中以疾病早期预测为近期核心热点。未来，随着妊娠期高血压疾病研究的不断深入和充实，相信对于妊娠期高血压疾病的诊疗和个体化防治将会更加精准和有效。

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[专业责任编辑：于学文]

Bibliometric study on international research hotspots for hypertensive disorders of pregnancy

LIU Jue1, LI Wei2, WANG Yong-qing3

(1.DepartmentofChild,AdolescentandWomen’sHealth,SchoolofPublicHealthofPekingUniversity,Beijing100191,China; 2.PekingUniversityHealthlibrary,Beijing100191,China;3.DepartmentofObstetricsandGynecology,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100191,China)

Objective To grasp the international research hotspots of hypertensive disorder complicating pregnancy (HDCP) and their distribution through bibliometric analysis and to provide reference for future research area on HDCP for domestic researchers. Methods Hypertensive disorders of pregnancy was used as mesh terms in searching of published international literatures related with HDCP disorders of pregnancy in Pubmed database. Then key words of literatures from 2005 to 2016 on pregnancy induced hypertension were retrieved by Bibliography Item Co-occurrence Mining System and topic word matrix was generated. Bi-clustering analysis of the matrix was carried out using gCLUTO 1.0 software and visual curve mountain graph and tree diagram were generated based on cluster analysis. Results Altogether 31 084 literatures was included in Pubmed since 1945. After two small peaks (1945-1960, 1961-1980), the number of published literatures showed an exponential increase. Besides China, United States, Britain, Japan, Germany, Italy and Canada and other countries were hot spots in the field of HDCP research. Results of cluster analysis showed that international research focus was mainly concentrated on six aspects, including treatment, epidemiology and risk factors, diagnosis and early prediction, genetic polymorphism, treatment and diagnosis on complications, physiopathology of HDCP. And early prediction of preeclampsia (cluster 2) was core hotspot in recent years, with the largest number of literatures and highly consistent research theme compared to other hotspots. Secondary hotspot was treatment of HDCP. Conclusion Since the first literature in 1945, the number of literatures on hypertensive disorders of pregnancy has increased exponentially in recent years. International research hotspots are treatment, epidemiology and risk factors, diagnosis and early prediction, genetic polymorphism and physiopathology of HDCP. And early prediction of preeclampsia is the most core hotspot.

hypertensive disorders complicating pregnancy (HDCP); bibliometric; clustering analysis; information visualization

2017-01-19

北京大学公共卫生学院青年人才支持计划资助项目； 北京大学优博培育计划资助项目(BMU20160568)

刘 珏(1986-)，女，讲师，博士，主要从事妊娠期相关疾病的预防与保健工作。

王永清，副主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.03.014

R714.7

A

1673-5293(2017)03-0262-05

聚类产生6个聚类(0～5)，并绘制可视化曲线山峰图及树状图。妊娠期高血压疾病的主题词聚类山峰图见图3。妊娠期高血压疾病的主题词聚类树状图见图4。图4中显示的6个聚类，分别与图2中6个山峰相对应。