脑内炎症的发生与抑郁症研究进展

摘要：抑郁症是情绪障碍性疾病，由多种因素引起，机制尚不明确。研究表明抑郁症与脑内炎症反应密切相关，脑内炎症因子可以引起脑组织损伤及功能退化等。本文从细胞因子引起的脑内炎症与抑郁的相关研究作一综述。

关键词：抑郁症；细胞因子；脑内炎症；炎症小体

前言

抑郁症（depression）在当今生活中普遍存在且高发病率，世界卫生组织发布抑郁症的全球最新统计报告显示，预计2020年将成为人类世界第二大疾病[1]。抑郁症生理病理学机制有了一定的认识，但具体发病机制尚不明确。研究表明脑内炎症反应可参与抑郁症生理病理性变化过程。抑郁症的发生伴随着中枢神经的萎缩，凋亡及再生，其脑内海马，相关皮层均出现一定程度的形态变化。在抑郁症患者尸检报告和动物实验结果显示脑内炎症因子水平较高，可能是抑郁症发生的直接因素。因此，关于脑内免疫炎症调节是未来对于抑郁症的认知和抗抑郁药研发的重点方向。本文就脑内炎症与抑郁症的发生之间关系作相关综述。

1 抑郁症的炎症发病机制

关于抑郁症的发病机制有多种认识，有生物学、心理学及社会学因素，包括a.遗传因素；b.神经递质假说：5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴安、乙酰胆碱；c.神经内分泌假说：下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴；d.抑郁症的炎症细胞因子假说；e.其他心理社会因素等。以上假说参与的抑郁症发病机制都发现有炎症因子及趋化因子的参与。研究数据显示炎症在抑郁症的发生中的作用是广泛存在的，重度抑郁症患者表现出所有炎症反应的特征，包括急性反应期外周血液中趋化因子、可溶性黏附分子、促炎性细胞因子及其受体的表达增加。抑郁症是一种慢性炎症疾病，患者尸检结果显示，先天免疫基因及蛋白表达增加，包括IL-1β，IL-6，TNF，Toll-样受体3（Toll-like receptor 3，TLR3），TLR4，C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是抑郁症炎性反应的可靠标志物。此外，环氧化酶-2（cyclooxygenase 2，COX-2）在银屑病，类风湿性关节炎以及癌症方便有一定的作用，研究发现在抑郁症方面有一定的作用，是通过抗炎药物COX-2的抑制剂可以直接或间接的影响5-HT能系统，从而发挥抗抑郁作用[2]。

2 脑内炎症与抑郁症的发病关系

当HPA轴、HPT轴亢可以引起NE、神经营养因子表达降低，糖皮质激素受体敏感性降低以及，TNF-α、IL-1β、IL-6的水平升高，从而引起脑内炎症进一步引起脑内损伤。脑内炎症因子的一部分来源于脑内小胶质细胞活化产生，一部分来源于外周炎症细胞因子透过血脑屏障进入脑内刺激胶质细胞的活化以及海马体。小胶质细胞参与脑内免疫调节，是脑内促炎因子和氧化应激的重要来源，如肿瘤坏死因子，一氧化氮，白介素等有神经毒性的物质。当机体受到慢性应激、情绪波动、外伤及其他疾病刺激时，脑内产生应激防御作用，生理状态下的细胞因子可以对神经元的营养支持及神经发生起到关键的作用，在长期刺激情况，细胞因子过度积累导致神经营养支持及神经发生失衡，将诱发海马体损伤产生抑郁样症状。转运蛋白（Translocator prtein，TPSO）作为一种表达在胶质细胞小立体外膜的蛋白，其功能是将胆固醇转运到线粒体上，起到免疫调节作用，当小胶质细胞活性升高其密度增加。TPSO可作为抑郁症程度的炎症标志物，进一步证实脑内炎症参与抑郁症的发生过程[3]。

3 NLRP3炎症小体在抑郁症中的免疫调节作用

在抑郁症的研究中，社会心理应激是一种可靠值得信赖的方法，但只能应用于动物实验操作。因此，在人类抑郁症研究中，监测社会心理应激作用下激活的炎症反应是至关重要的。但是如何将应激反应用炎症反应来衡量是一个非常重要的节点。虽然已知HPA轴及交感神经系统具有免疫调节功能，但是最近应激和炎症反应之间的关系聚焦于炎症小体的研究。炎症小体是细胞内蛋白复合物，当细胞受到应激刺激反应时，可以活化NLRP3并剪切Caspase-1促使IL-1β等因子表达。给予社会心理应激刺激产生的抑郁症模型中，发现炎症小体的激活可以触发内源性损伤相关分子模式，包括ATP，热休克蛋白，尿酸、高迁移率组蛋白和一些氧化应激相关分子。另外，研究表明慢性温和不可预知刺激可以激活NOD-，LRR-和NLRP3炎症小体，NLRP3炎症小体可以介导糖皮质激素受体表达逆转糖皮质激素的抗炎作用[4]。抑制NLRP3炎症小体的活化可以降低外周和脑内的炎症因子IL-1β水平并且改善小鼠抑郁样行为。

4 小结与展望

抑郁症在当今社会发病率高，治疗困难，对抑郁症的认知及抗抑郁药的开发刻不容缓。目前对于抑郁症的临床症状生物标志物不明确，以及药物及非药物治疗途径不完善，还需要进行大量的基础和临床研究来完善这些不足。脑内炎症入手开发抗抑郁药及阐述抑郁症的发病机制是一个值得采用的方向，可以从阻止外周炎症因子进入脑内，及脑内炎症的治疗出发，来寻找抗抑郁药新靶点。

参考文献：

[1] Harrison P J. The neuropathology of primary mood disorder [J]. Brain.2002，125（7）1428-1449.

[2] Dowlati Y，Herrmann N，Swardfager W，et al. A Meta-Analysis of Cytokines in Major Depression [J]. Biological Psychiatry，2010，67（5）：446-457.

[3]Miller A H，Raison C L. The role of inflammation in depression：from evolutionary imperative to modern treatment target [J]. Nature Reviews Immunology，2016，16（1）：22-34

[4] Paugh，S. W. et al. NALP3 inflammasome upregulation and CASP1 cleavage of the glucocorticoid receptor cause glucocorticoid resistance in leukemia cells. Nat. Genet.2015，47（6）：607–614.

作者简介：李宏伟（出生年1990），男，硕士，中国药科大学，研究生，硕士生导师：马世平教授，研究方向为中药精神神经药理学。