常染色体显性视神经萎缩OPA1基因突变病例报道3例

石金艳，苏慧芳，韦企平，孙艳红

常染色体显性视神经萎缩OPA1基因突变病例报道3例

石金艳，苏慧芳，韦企平，孙艳红

常染色体显性遗传；视神经萎缩；OPA1

常染色体显性视神经萎缩（Autosomal Dominant Optic Atrophy，ADOA）又称Kjer型视神经萎缩，是临床常见的遗传性视神经病变。丹麦报道本病发病率约为1∶10000，其他国家和地区约为1∶30000[1-2]。现报道OPA1相关基因突变病例3例。

病例：患者1-3分别于2014年1月7日、2013年8月17日、2014年7月4日到北京中医药大学东方医院就诊，拟诊为遗传性视神经萎缩，进行眼科临床检查（图1～4），并进一步进行DNA检测分析明确病因（表1）。基因检测方法[3]：分别抽取患儿静脉血5 ml，常规酚氯仿提取基因组DNA，多聚酶链式反应（PCR）分别扩增OPA1基因1-28外显子，扩增后用单链构像多态技术（single-strand conformation polymorphism，SSCP）进行基因突变初步筛查，DNA直接测序法进一步确定基因突变。

经基因检测证实3例OPA1突变的ADOA患者，其基因突变均为杂合突变，分别为：C.1187T＞G，P.L396R、IVS12+5G＞C、c1201G＞C，p.G401R。

表1 三例常染色体显性视神经萎缩患者临床检查资料

讨论

ADOA是一种常见的遗传性视神经疾病，外显率为40%～90%[4]。本病首先于1959年由丹麦医生Kjer进行系统描述并报道[5]，故最开始也称为Kjer’s视神经萎缩。1994年，Eiberg等[6]对3个丹麦家系进行连锁分析，发现3号染色体的端粒区（3q23-qter）与该病相关，并将该致病位点命名为OPA1。目前，该致病基因已明确（3q28-29）[7-8]，大约有90%的 ADOA与该致病基因相关。在OPA1突变中，27%为错义突变，27%为剪接突变，23.5%为移码突变，16.5%为无义突变，6%为缺失或重复突变[9]。大多数突变导致单纯的功能不全，突变转录产物由于mRNA的衰减而退化，从而导致OPA1蛋白数量减少到原来的50%。直接的后果是OPA1中的不同突变与疾病的严重程度无关，基因型与表型之间的关系也很难推断[10]。对于非线粒体基因组的次要核基因，被怀疑控制着无临床表现患者疾病的严重程度[11]。相反的，在OPA1中，GTPase区的少数错义突变与疾病剧烈的显性负突变效应临床表现有关[12]，因为突变蛋白可能会妨碍或抑制突变型蛋白。目前在基因型与表型方面仍需进一步研究，根据孟德尔遗传定律，常染色体显性遗传的遗传特点表现为：只要体内有一个致病基因存在，就会发病。双亲之一是患者，就会遗传给他们的子女，子女中半数可能发病。若双亲都是患者，其子女有3/4的可能发病，若患者为致病基因的纯合体，子女全部发病。此病与性别无关，男女发病的机会均等。在一个患者的家族中，可以连续几代出现此病患者。但有时因内外环境的改变，致病基因的作用不一定表现（外显不全），一些本应发病的患者可以成为表型正常的致病基因携带者，而他们的子女仍有1/2的可能发病，出现隔代遗传，无病的子女与正常人结婚，其后代一般不再有此病。

本文报道的3个病例，其发病年龄均为5岁左右，符合ADOA的儿童期发病，其视力下降为中重度，双眼视力无痛性、渐进性隐匿下降，均为无意中或体检时才发现视力低下，MRI及CT检查均未发现异常，多地曾诊断为弱视、视神经炎、视神经萎缩而未行基因检测，我们从这些病例的临床表现、眼底所见、视野等结果考虑，经基因检测后明确为OPA1基因突变，确诊为常染色体显性视神经萎缩。其中病例1的父亲OPA1基因检测同该患者，但视力及眼底均正常，无临床发病，说明在基因型与表型方面可能存在其他的控制因子。

目前临床常见的遗传性视神经病变以leber遗传性视神经病变（leber’s hereditary optic neuropathy，LHON）和ADOA为主，在此将ADOA与LHON做如下鉴别（表2）。

图1 病例3 ADOA患者的眼底彩照。1A、1B分别为右眼和左眼，可见双眼视盘颜色淡白，双眼中心凹反光欠清。图2同一患者的视野图。2A、2B分别为左眼和右眼，可见双眼中心暗点。图3同一患者视盘环形扫描的OCT图。3A、3B分别为右眼和左眼环形扫描的示意图，3C、3D为右眼和左眼的OCT图，可见双眼神经纤维层薄变。图4同一患者的P-VEP。4A、4B分别为右眼和左眼P100波，可见峰潜时延迟、振幅尚可；4C为具体值。ADOA：常染色体显性视神经萎缩。

表2ADOA与LHON的鉴别要点

ADOA与LHON的发病年龄及临床表现早期会出现重叠，容易混淆。与LHON相比，ADOA患者发病更早，早期视力损伤较轻，眼底检查仅视盘颞侧颜色变浅。另外由于ADOA的临床表现变异大，不完全外显等诸多因素，临床医生还可能把本病误诊为球后视神经炎、视神经发育不良、压迫性视神经病变、弱视或遗传性黄斑变性等。故需仔细询问病史及家族史，进行基因检测以明确疾病并判断预后，为患者减少一些不必要的检查。

本病通常在儿童期发病，呈现出隐匿性进行性视力下降，程度由轻中度到重度不等，也可能为完全正常；双眼颞侧视神经萎缩，视野表现为中心暗点或旁中心暗点；色觉检查主要为蓝色盲（蓝-黄色觉障碍）。大多数常染色体显性视神经萎缩患者仅出现单纯视神经萎缩症状，有些则伴有各种不同程度的听力下降，白内障，眼外肌麻痹，上睑下垂等。常染色体显性视神经萎缩在国外报道较多，目前ADOA的候选位点包括OPA1（3q28-29）、OPA2（Xp11.4-p11.21）、OPA3（19q13.2-13.3）、OPA4（18q12.2-12.3）、OPA5（22q12.1-q13.1）、OPA6（8q21-q22）、OPA7（11q14.1）、OPA8（16q21-q22），其中OPA1，OPA3，OPA7是目前已经明确的ADOA致病基因[13]，而我国文献报道的仍以OPA1突变为主。

近年来，各国均在研究基因与疾病的关系，疾病与遗传的关系，总结相关疾病报道的临床特征及其基因型来分析基因型与表型的关系，以明确其相关性及影响因素为疾病的治疗提供治疗思路，未来可能通过基因治疗改变控制其临床表型的基因，从而达到彻底治愈疾病的目的。让ADOA患者看到希望，然而目前对于ADOA尚无有效的预防和治疗措施。暂行的办法是建议患者戒烟戒酒，同时予以相关的药物治疗也许可以干预线粒体的新陈代谢，而对于ADOA在基因和药物方面的治疗正在研究中，期待科技及医疗方面的发展尽快为更多患者带来福音。

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R774.6+3

B

1002-4379（2017）01-0048-03

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2017.01.013

北京中医药大学东方医院，北京100078

孙艳红，E-mail：syh735@126.com