用药治疗急性肾损伤的研究进展

桂兰兰，罗燕萍

（江苏大学附属医院，江苏 镇江 212000）

用药治疗急性肾损伤的研究进展

桂兰兰，罗燕萍

（江苏大学附属医院，江苏 镇江 212000）

急性肾损伤是肾内科的常见病。此病具有发病率高、致死率高等特点。目前，临床上治疗急性肾损伤主要从纠正电解质紊乱、酸碱平衡紊乱和保护肾小管上皮细胞等方面着手，尚无治疗此病的特效药。用药治疗急性肾损伤的相关研究已成为临床上的研究热点。本文对用药治疗急性肾损伤的研究进展进行综述，旨在为临床医生治疗急性肾损伤提供参考。

急性肾损伤：他汀类药物；生长因子

急性肾损伤（AKI）是临床上常见的一种肾脏病。此病具有发病率高、致死率高等特点。AKI患者若未能及时接受有效的治疗，可出现脓毒症和多器官功能衰竭等严重的并发症，从而可危及其生命安全。相关的临床研究结果显示，采用连续肾脏替代疗法进行治疗的AKI患者其生存率约为50%。近年来，用药治疗急性肾损伤的相关研究已成为临床上的研究热点。在本文中，笔者对近年来临床上有关用药治疗急性肾损伤的研究进展进行了综述。

1 抑制急性肾损伤炎症反应的药物

1.1 磷酸鞘氨醇类似物

1-磷酸鞘氨醇 ( sphingosine-1-phosphate，S1P) 是一种具有生物活性的鞘脂类代谢物。它作为第一信使通过与各种免疫细胞膜上相应的G蛋白偶联受体相互作用，可发挥不同的免疫调节功能。FTY720是一种来源于冬虫夏草的新型免疫抑制剂，属于S1P类似物。FTY720在进入人体后可快速磷酸化，形成具有生物活性的FTY720-P。FTY720-P具有激活1-磷酸鞘氨醇1型受体（S1PR1）、促进淋巴细胞归巢、诱导淋巴细胞凋亡等作用，从而可降低外周血中T淋巴细胞的水平。AwadAS等[1]通过临床研究证实，FTY720可显著降低AKI患者血浆肌酐的水平。

1.2 他汀类药物

羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂属于他汀类药物。此药可通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶和还原酶、阻断细胞内羟甲戊酸的代谢途径等方式降低胆固醇的水平。临床药理学研究证实，他汀类药物具有抗炎、抗氧化、改善血管内皮功能、抑制血小板聚集和降低凝血因子水平等作用。Haslinger-Loffler B等[2]通过对急性肾损伤小鼠模型进行研究发现，普伐他汀具有缓解肾缺血再灌注损伤症状的作用。Attallah N等[3]在临床上研究中发现，他汀类药物可显著降低造影剂肾病（contrast-induced nephropathy，CIN）的发生率。Molnar AO等[4]的临床研究结果显示，使用他汀类药物进行预防性治疗的重大手术患者其术后急性肾损伤的发生率降低16%，其血液透析急性并发症的发生率降低17%，其死亡率降低21%。这些研究数据表明，他汀类药物可预防重大手术患者发生术后肾脏并发症，从而可降低其死亡率。

2 血栓调节蛋白和血浆活化蛋白C

血栓调节蛋白(Thrombo modulin, TM)是血管内皮细胞膜上的凝血酶受体之一，广泛存在于肺、肝、肾等脏器中。血浆蛋白C（PC）是一种维生素K依赖性血浆蛋白，在凝血酶-TM复合物的作用下可裂解为血浆活化蛋白C（APC）。APC是PC的活性形式，具有较强的抗凝活性。有学者指出，血栓调节蛋白-活化蛋白C-内皮细胞蛋白C受体（TMAPC-EPCR)系统具有抗血栓、促纤溶、抗炎、抗凋亡和防止细胞受损等作用。Sharfuddin AA等[5]的临床研究表明，可溶性血栓调节蛋白（ sTM）具有预防缺血性肾损伤的作用。APC除了具有抗凝作用外，还可通过与EPCR相结合而发挥抗炎、抗凋亡和稳定内皮细胞屏障功能等多种保护细胞的作用[6]。利用基因工程技术获得的APC突变体具有抗凝血、保护细胞、维持肾脏血流量和缓解肾损伤症状等作用[7]。可见，利用基因工程技术获得的具有选择性细胞保护作用和抗凝特性的APC或TM突变体，可用于治疗AKI。

3 生长因子类药物

促红细胞生成素（erythropoietin，EPO)是一种由肾脏分泌的糖蛋白，其与造血干细胞受体相结合可发挥抑制细胞凋亡、促进细胞增殖分化及促进红细胞的生成等作用。Vaziri ND等[8]在临床研究中发现，EPO可通过阻断半胱氨酸蛋白酶8（caspase-8）及半胱氨酸蛋白酶9（caspase-9）的活化、抑制凋亡执行者半胱氨酸蛋白酶3（caspase-3）的激活、提高BCL-XL蛋白（细胞凋亡BCL-2家族成员）的水平等方式抑制肾小管上皮细胞的凋亡及坏死。

Bahlmann FH等[9]在临床动物实验中发现，EPO类似物可降低造影剂肾病的发生率。Yokomaku Y[10]、Song YR等[11]指出，EPO类似物可预防冠状动脉搭桥术（CABG）患者发生术后AKI。

4 干细胞治疗药物

骨髓间充质干细胞( BMSCs)是存在于骨髓中的一种基质干细胞，具有取材容易、对机体的损伤小、可多向分化等优点，是一种理想的组织工程种子细胞[12]。Togel等[13]通过临床研究证实，BMSCs具有抑制炎症反应、预防缺血再灌注损伤等作用。Sotiropoulou PA[14]、Jiang XX[15]等指出，BMSCs可通过阻碍树突状细胞抗原提呈作用等方式抑制肾损伤患者的适应性免疫反应。

Humphreys等[16]通过临床研究证实，残存的肾小管上皮细胞再生是修复肾缺血肾小管损伤的主要机制。使用合适的干细胞可有效地修复肾损伤。

综上所述，AKI的发病机制十分复杂。本文对近年来临床上有关用药治疗急性肾损伤的研究进展进行了综述。笔者认为，随着基因工程技术和干细胞治疗技术的不断发展，有关AKI治疗药物的临床研究将会取得重大的突破。

[1]Awad AS, Ye H, Huang L, et al. Selective sphingosine 1-phosph ate 1 receptor activation reduces ischemia-reperfusion in jury in mouse kidney[J].Am J Physiol Renal Physiol, 2006(290):F1516-1524.

[2]Haslinger-Loffler B. Multiple effects of HMG-CoA reductase i nhibitors (statins) besides their lipid-lowering function[J].Kidney Int, 2008(74):553-555.

[3]Attallah N, Yassine L, Musial J,et al. The potential role of statins in contrast nephropathy[J]. Clin Nephrol, 2004(62):273-278.

[4]Molnar AO, Coca SG, Devereaux PJ, et al. Statin use associates with a lower incidence of acute kidney injury after major ele ctive surgery[J].J Am Soc Nephrol, 2011(22):939-946.

[5]Sharfuddin AA, Sandoval RM, Berg DT, et al. Soluble thrombomo dulin protects ischemic kidneys[J]. J Am Soc Nephrol, 2009(20):524-534.

[6]Mosnier LO, Zlokovic BV, Griffin JH. The cytoprotective protein C pathway[J]. Blood, 2007(109):3161-3172.

[7]Gupta A, Gerlitz B, Richardson MA, et al. Distinct functions of activated protein C differentially attenuate acute kidney in jury[J]. J Am Soc Nephrol, 2009(20):267-277.

[8]Vaziri ND, Zhou XJ, Liao SY. Erythropoietin enhances recovery from cisplatin-induced acute renal failure[J]. Am J Physiol,1994(226):F360-366.

[9]Bahlmann FH, DeGroot K, Duckert T, et al. Endothelial progenit or cell proliferation and differentiation is regulated by eryt hropoietin[J]. Kidney Int, 2003(64):1648-1652.

[10]Yokomaku Y, Sugimoto T, Kume S, et al. Asialoerythropoietin pr events contrast-induced nephropathy[J]. J Am Soc Nephrol,2008(19):321-328.

[11]Song YR, Lee T, You SJ, et al. Prevention of acute kidney inju ry by erythropoietin in patients undergoing coronary artery by pass grafting: a pilot study[J]. Am J Nephrol, 2009(30):253-260.

[12]Ricardo SD, van Goor H, Eddy AA. Macrophage diversity in renal injury and repair[J]. J Clin Invest, 2008(118):3522-3530.

[13]Togel F, Hu Z, Weiss K, et al. Administered mesenchymal stem c ells protect against ischemic acute renal failure through diff erentiation-independent mechanisms[J]. Am J Physiol Renal Ph ysiol, 2005(289):F31-42.

[14]Sotiropoulou PA, Perez SA, Gritzapis AD,et al. Interactions bet ween human mesenchymal stem cells and natural killer cells[J].Stem Cells, 2006(24):74-85.

[15]Jiang XX, Zhang Y, Liu B,et al. Human mesenchymal stem cells i nhibit differentiation and function of monocyte-derived den dritic cells[J]. Blood, 2005(105):4120-4126.

[16]Humphreys BD, Valerius MT, Kobayashi A, et al. Intrinsic epithe lial cells repair the kidney after injury[J]. Cell Stem Cell,2008(2):284-291.

R692

B

2095-7629-（2017）15-0091-02

桂兰兰，女，1987年出生，汉族，山东曲阜人，硕士研究生，江苏大学附属医院住院医师，研究方向为内科学（肾脏病学）；罗燕萍，女，1970年出生，汉族，四川成都人，硕士研究生，江苏大学附属医院副主任医师，研究方向为内科学（肾脏病学）