组蛋白去乙酰化酶及其抑制剂在结直肠癌发生发展及治疗中作用的研究进展

王加伟，朱云祥

（扬州大学医学院，江苏 扬州 225000）

·综述·

组蛋白去乙酰化酶及其抑制剂在结直肠癌发生发展及治疗中作用的研究进展

王加伟，朱云祥⋆

（扬州大学医学院，江苏 扬州 225000）

结直肠癌是结肠癌和直肠癌的统称，是临床上最常见的消化道恶性肿瘤之一。人的年龄越高，发生结直肠癌的几率越高。组蛋白乙酰化酶和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）水平的动态平衡是保证染色体表达正常的基础。组蛋白过度地去乙酰化会抑制抑癌基因的转录，从而促发结直肠癌的形成。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACI）是一种通过表观遗传学来调控细胞增殖、分化、迁移等功能的化合物，是一种新型的抗肿瘤药物。本文主要总结HDAC和HDACI在结直肠癌发生、发展及治疗中的研究进展，为临床上治疗结直肠癌提供思路。

组蛋白去乙酰化酶；组蛋白去乙酰化酶抑制剂；结肠癌；直肠癌

结直肠癌患者的临床表现不明显且缺乏特异性。因此，仅根据临床症状筛查结直肠癌往往会发生误诊或漏诊的情况，使患者错过最佳的治疗时机。结直肠癌的细胞基础代谢和发病机制是决定该肿瘤生物学行为的重要因素，也是决定该病患者病情转归与预后的决定性因素。组蛋白乙酰化酶和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）水平的动态平衡是保证染色体表达正常的基础。HDAC异常所导致的组蛋白乙酰化异常与结直肠癌的发生和发展有着密切的关系。如何根据这一机制使用新型的抗肿瘤药物控制结直肠癌细胞的代谢是临床上研究的重点。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACI）能阻断结直肠癌细胞的生长周期，具有潜在的抗肿瘤作用。本文就HDAC和HDACI在结直肠癌发生、发展及治疗中的研究进展做一综述。

1 HDAC与结直肠癌发生、发展的关系

染色体中的碱基按一定顺序和规律缠绕在核小体中八个组蛋白分子的表面。染色体中DNA的复制、修复、转录都与组蛋白的乙酰化、甲基化、泛素化、生物素化及磷酸化密切相关。组蛋白的乙酰化和去乙酰化是调节基因修复、复制等行为的重要机制[1]。组蛋白过度地去乙酰化会抑制抑肿瘤基因的转录，从而促进肿瘤的形成。组蛋白乙酰化酶的作用与HDAC相反，可减弱组蛋白与DNA紧密结合的能力，并触发DNA转录。人类的HDAC分为四型。Ⅰ型HDAC与酵母中的Rpd3具有同源性催化位点，分子量在22～55kD之间。Ⅱ型HDAC与酵母中的Hda1具有同源性催化位点，分子量在120～135kD之间，可分为Ⅱa型HDAC和Ⅱb型HDAC。Ⅲ型HDAC又被称为沉默信息调节因子2相关酶类，共包括7种同源物，是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖的去乙酰化酶，具有高度的遗传和生物学保守性，很难被常见的HDACI所抑制。Ⅳ型HDAC具有Ⅰ型HDAC和Ⅱ型HDAC的所有催化位点。相关的研究结果显示，HDAC1与肿瘤细胞的发生、发展、增殖、转移等行为密切相关，是肿瘤细胞内长期并广泛存在的一种HDAC亚型。正常的结直肠黏膜细胞中可以检测到HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、和HDAC8。其余HDAC则几乎不能在正常的结直肠黏膜细胞中检测到[2]。各种HDAC对维持结直肠黏膜的组织形态和细胞功能至关重要。

2 HDACI治疗结直肠癌的原理

HDACI能打破组蛋白乙酰化和去乙酰化的平衡，从而影响细胞调节功能。HDACI是一种新型的抗肿瘤药物，具有治疗效果好、毒性低等特点，越来越受到临床医师及患者的关注[3]。一部分HDACI可通过调控核小体组蛋白乙酰化的水平来调节细胞增殖、细胞分化和细胞凋亡的过程。另一部分HDACI可通过非乙酰化途径来影响细胞通路和信号的转导[4]。目前得到证实的对肿瘤有抑制作用的HDACI有丁酸、丙戊酸（其类似物伏立诺他已经被批准用于临床）及苯丁酸钠。

膳食纤维摄入过少是导致结直肠癌发生的独立危险因素[5]。膳食纤维中的纤维素可经由肠道厌氧菌的发酵产生丁酸盐类物质。丁酸是最常见的应用于抗结直肠癌的HDACI。相关的研究结果显示，丁酸类物质主要通过抑制SP1的表达使肿瘤细胞的生长周期停止在G1期，抑制结直肠癌细胞的生长[6]。丁酸类物质的另一种抗肿瘤机制是：丁酸钠可通过β-catenin途径和Wnt途径来降低结直肠癌细胞之间相互粘附的能力。这也从侧面说明HDAC在结直肠癌信号传导和细胞迁移的过程中起到了重要的作用。

丙戊酸是一种常用的抗癫痫类药物。近年来有学者经研究证实，丙戊酸存在抗肿瘤活性[7]。曲古抑菌素A是一种常见的丙戊酸类HDACI。曲古抑菌素 A可通过GRP78途径和β-淀粉样前体蛋白途径来抑制结直肠癌细胞的增殖[8]。此外，曲古抑菌素 A还能通过作用于结直肠癌细胞中的microNRA来调控claudin-1的表达，从而抑制癌细胞的迁移[9]。

苯丁酸钠是一种广泛用于治疗新生儿酶缺乏的药物。我国的学者经研究发现，苯丁酸钠主要通过P27蛋白途径使结直肠癌细胞分裂停滞在G1期，并诱导视网膜母细胞硫蛋白去磷酸化[10]。

2007年，伏立诺他被美国FDA批准用于治疗T细胞淋巴瘤。这是第一个被批准上市的HDACI。伏立诺他的结构与曲古抑菌素 A类似，可抑制Ⅰ型HDAC和Ⅱ型HDAC的活性。使用伏立诺他治疗肿瘤疾病具有效果好、毒性低、患者吸收的效果好等特点。伏立诺他可抑制结直肠癌细胞中survivin基因和bcl-xl基因的表达，通过P53和P21途径抑制结直肠癌细胞分裂。此外，伏立诺他还能诱导多倍体发挥抗癌的作用[11]。

综上所述，结直肠癌的发生和发展与HDAC密切相关。HDACI是一种通过表观遗传学 来调控细胞增殖、分化、迁移等功能的化合物。目前，HDACI已经成为一种新型的抗肿瘤药物。但使用HDACI治疗结直 肠癌的效果及安全性仍需要大规模、深入的研究来论证。相信随着更多关于HDAC和HDACI研究的发布，HDACI的抗肿瘤应用前景会越来越广阔。

[1]吕琳,吴少瑜,饶进军.组蛋白乙酰转移酶和去乙酰化酶的研究[J].现代医院,2008,8(4):1-6.

[2]谢权,彭勃,张罡,等.结直肠癌组织HDAC1mRNA表达临床意义的探讨[J].中华肿瘤防治杂志,2013,20(4):288-291.

[3]汤屹,刘文励,周剑锋.组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗肿瘤的机制和临床应用研究进展[J].中华血液学杂志,2002,23(6):329-331.

[4]王生余,张旭辉.新型抗肿瘤药物组蛋白去乙酰化酶抑制剂[J].国际肿瘤学杂志,2006,33(6):404-406.

[5]燕敏,陈尔真,曹伟新,等.丁酸诱导结肠癌细胞凋亡机制的实验研究[J].肠外与肠内营养,2005,12(5):268-271.

[6]Waby JS, Chirakkal H, Yu CW et al. Sp1 acetylation is associate d with loss of DNA binding at promoters associated with cell cycle arrest and cell death in a colon cell line[J]. Molecular Cancer, 2010,9(1): 1-16.

[7]杜华文,耿洁,荣风年.丙戊酸抗肿瘤作用研究进展[J].国际肿瘤学杂志,2005,32(10):766-768.

[8]周怡,蒋敬庭.曲古抑菌素A在肿瘤免疫治疗中的作用及机制[J].中国医药生物技术,2015,10(4):309-312.

[9]Li Q, Chen H. Silencing of Wnt5a during colon cancer metastas is involves histone modifications[J]. Epigenetics Official Jour nal of the Dna Methylation Society, 2012,7(6): 551-558.

[10]Wang QM, Feinman R, Kashanchi F et al. Changes in E2F binding after phenylbutyrate-induced differentiation of Caco-2 colon cancer cells[J]. Clinical Cancer Research, 2000,6(7): 2951-2958.

[11]郑亚东,杨平传,赵雪.伏立诺他临床应用新进展[J].中国新药杂志,2015,1(8):900-903.

R735.3

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2095-7629-（2017）15-0045-02

王加伟，男，1982年出生，汉族，学历为本科，主治医师，研究方向为肝胆、胃肠疾病的微创治疗

＊通讯作者：朱云祥，男，1965年出生，汉族，学历为大学本科，主任医师，研究方向为肝胆、胃肠疾病的微创治疗