血清可溶性致癌抑制因子2水平与急性ST段抬高型心肌梗死患者近期临床预后的相关性研究

何蕾，彭剑，郑璇，刘成伟，苏晞

血清可溶性致癌抑制因子2水平与急性ST段抬高型心肌梗死患者近期临床预后的相关性研究

何蕾，彭剑，郑璇，刘成伟，苏晞

目的：本研究初步探讨基线可溶性致癌抑制因子2（sST2） 水平与急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者30 d主要不良心血管事件（MACE）发生的关系。

心肌梗死；致癌抑制因子；预后

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:41.)

急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）发病率高，并且呈现年轻化趋势，影响其近期及远期预后重要因素之一为心室重构。致癌抑制因子2（ST2）是白细胞介素（IL）-1受体家族成员之一[1]。ST2 基因编码的蛋白有两种亚型：一种为膜结合受体形式的 ST2 即 ST2L，与 IL-33 配体结合可促进Th2 型免疫反应，对心脏有保护作用[2]；另一种为可溶性形式的 ST2 即 sST2，它可以与IL-33结合， 阻断IL-33与ST2L结合，从而削弱IL-33 /ST2L 信号通路的心血管保护作用[3]。在心肌受到过度牵拉造成损伤的过程中，大量sST2生成使心肌缺乏足够的IL-33的保护，从而加速心肌重构和心室功能障碍，最终导致死亡风险增高[4，5]。Weinberg等[6]首次发现在急性心肌梗死患者中sST2水平的升高与肌酸激酶的峰值、左心室射血分数（LVEF）的下降相关。Weir等[7]以及国内尚茹茹等[8]研究一致证实：基线sST2水平升高与心肌梗死范围、心肌重构程度呈正相关。因此，我们推测基线sST2水平可以预测STEMI患者预后。本研究初步探讨基线sST2水平与STEMI患者30 d主要不良心血管事件（MACE）发生的关系。

1 资料与方法

研究对象：连续入组2015-05-01至2015-07-30期间就诊我院心脏重症监护室并明确诊断STEMI患者150例，纳入符合入选标准者121例。依据基线sST2中位数水平分为sST2低值组（sST2≤56.68 ng/ml，n=61）、sST2高值组（sST2＞56.68 ng/ml，n=60）。STEMI的诊断依据2013年美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）STEMI诊断标准。纳入标准：年龄18～75岁；起病7 d以内；明确诊断STEMI的患者。排除标准：哮喘、慢性阻塞性肺气肿等变态反应性疾病；高热；脓毒症或菌血症；妊娠；恶性肿瘤；严重肝肾功能不全；免疫及血液系统疾病及纤维增生性疾病者。本研究获我院伦理委员会批准[批文号：2015-P-002]，入选患者均签署知情同意书。

标本的采集：收集入选患者年龄、性别、既往史等基本资料，入科后即刻抽肘静脉血约2 ml注入肝素抗凝管内，于2 h内4000 r/min离心8 min，分离出血浆，置-80℃冰箱中保存。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测sST2，采用Presage®ST2检测试剂盒，可在3.1～200 ng/ml范围内精确检测血浆中sST2水平，当待测标本sST2水平超过试剂盒检测上限时，样本被酌情稀释，从而得到具体值。

超声心动图检查：由我院超声科完成，仪器是彩色多普勒超声仪（Philips IE33 ，美国）。测量升主动脉内径，心室舒张晚期二维测量室间隔厚度、左心室前后径、左心室后壁厚度，左心房舒张期测量左心房前后径。M型于测量二尖瓣键索水平，同时保证取样线与室间隔及左心室后壁垂直，测量M型LVEF。

随访：所有入组患者随访30 d，比较两组30 d的MACE发生率（MACE定义为死亡、新发慢性心力衰竭）。

统计学方法：采用SPSS 17.0统计软件进行数据处理。计量资料以表示，组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验；sST2等数据呈偏态分布者以中位数和四分位数表示。相关性分析采用Spearman相关分析。定义STEMI患者入院至出现MACE时间为生存时间，采用Kaplan-Meier法比较两组生存率的差异；并采用Cox单因素及多因素回归分析方法分析STEMI患者30 d出现MACE的相关因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料比较（表1）

两组患者在年龄、性别、高血压、2型糖尿病、高脂血症、吸烟、舒张压、心率、血清总胆固醇、肌酐、尿酸、前壁心肌梗死比率、冠状动脉病变情况、接受直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）比率差异均无统计学意义（P均＞0.05）。两组在收缩压、Killip 心功能分级≥Ⅱ级比率、血清肌钙蛋白I峰值、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、LVEF方面差异均有统计学意义（P均＜0.05）。

2.2 基线sST2水平与各变量的相关性分析（表2）

基线sST2水平与心率（r=0.271，P=0.003）、hs-CRP（r=0.359，P=0.000）、肌钙蛋白I（r=0.324，P=0.000）及NT-proBNP（r=0.425，P=0.000）均呈正相关；与收缩压（r=-0.226，P=0.013）及LVEF（r=-0.406，P=0.000）均呈负相关。

表1 两组一般临床资料比较

表1 两组一般临床资料比较

注：sST2：可溶性致癌抑制因子2；NT-proBNP: N末端B型利钠肽原；hs-CRP:超敏C反应蛋白；LVEF：左心室射血分数；PCI:经皮冠状动脉介入治疗。*：以中位数和四分位数表示。1 mmHg=0.133 kPa

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表2 基线sST2水平与各变量的相关性

2.3 两组30 d的MACE发生率比较

两组患者随访30 d，sST2低值组发生MACE 5例（8.2%），全部为新发心力衰竭；sST2高值组发生MACE 18例（30%），其中新发心力衰竭15例，死亡3例（其中1例急性ST段抬高型下壁右室心肌梗死患者，发病2 d入院，基线sST2 135.5 ng/ml，院内第3 d发生心脏破裂死亡。1例急性ST段抬高型广泛前壁心肌梗死患者，发病16 h合并心原性休克入院，基线sST2 157.9 ng/ml，IABP辅助下行急诊PCI，术后5 d因休克、多脏器衰竭死亡。1例急性ST段抬高型前间壁心肌梗死，发病11 h入院，入科killip心功能分级Ⅱ级，基线sST2 105.7 ng/ml，急诊造影示三支病变，术中仅处理罪犯血管前降支，建议1个月后处理右冠脉及回旋支病变，患者出院后坚持服药，第10 d清晨在家猝死）。两组MACE发生率差异有统计学意义（P=0.002）。定义STEMI患者入院至出现MACE时间为生存时间，采用Kaplan-Meier法比较两组生存率，差异有统计学意义（P=0.002），见图1。

2.4 Cox回归分析（表3）

纳入变量：年龄、性别、入院时收缩压、入院killip心功能分级、肌酐、肌钙蛋白I、hs-CRP、LVEF、NT-proBNP、sST2（连续变量）、是否行急诊PCI等因素，调用Cox回归。sST2以二分类变量形式纳入Cox多元回归分析后提示：sST2＞56.68 ng/ml是STEMI患者30 d出现MACE的危险因素（危险比=1.152，95%可信区间：1.078～1.231，P=0.000）。

图1 两组患者30 d生存曲线图

表3 STEMI患者出现MACE的Cox回归分析

3 讨论

本研究初步证实了STEMI患者中基线sST2升高与死亡及新发心力衰竭等不良预后有关。在急性心肌梗死患者中sST2的产生机制与心肌细胞受机械应力刺激直接相关，心肌梗死面积及左心室功能减低是急性心肌梗死患者的预后指标，因此可以合理的推测在急性心肌梗死期间诱导心肌细胞受损的程度是sST2与预后关联的重要因素[9]。

Weir等[7]证实了sST2水平与心肌梗死严重程度有强相关性：他们选取了入组前1～14 d发作急性心肌梗死并且LVEF＜40% 的患者，在基线、12周及24周后行对比增强心脏磁共振检查并检测sST2。结果显示，基线sST2水平与24周时LVEF明显相关，sST2水平与梗死部位无明显关系，但与内膜梗死范围有关（sST2与透壁分数呈正相关） 。本研究发现基线sST2水平与肌钙蛋白I峰值呈正相关。Shimpo等[10]同样观察到810例急性心肌梗死患者中30 d后出现新发慢性心力衰竭（0.287 vs 0.233 ng/ml，P=0.009）或死亡（0.379 vs 0.233 ng/ml，P=0.0001）者基线sST2水平显著高于对照组，并且进一步分析发现基线sST2水平与胸痛持续时间、心率、肌酸激酶同功酶峰值、肌钙蛋白I水平、B型利钠肽（BNP）呈正相关，与LVEF呈负相关。本研究发现基线sST2水平与LVEF呈负相关，同时与hs-CRP、NT-proBNP等反应预后的因子呈正相关，与上述研究结果一致。

Dhillon等[11]连续入组677例STEMI患者，平均随访587 d（134～2818 d），死亡组基线sST2水平高于存活组，行多因素Cox回归分析显示sST2升高与30 d、1年死亡风险增加相关，并且这种相关性在进一步调整GRACE评分及NT-proBNP等因子后仍持续存在。本研究结果同样显示sST2水平较高组30 d死亡及新发慢性心力衰竭发生率高于sST2水平较低组，且差异有统计学意义。进一步行Cox回归分析发现，sST2＞56.68 ng/ml是STEMI患者近期发生MACE的危险因素。

sST2与NT-proBNP的关系在STEMI患者中目前尚不明确，但其产生机制不同可能代表不同的临床意义。一项研究对1 200例STEMI患者接受溶栓并服用氯吡格雷治疗的患者分析显示：sST2与受损冠状动脉血流量、心原性死亡及心力衰竭发生有关；在控制年龄、心率、血压、心肌梗死范围、killip心功能分级及发病到治疗时间等危险因素后，基线sST2升高可独立预测30 d内发生的心原性死亡及心力衰竭，并且其对心肌梗死患者左心室功能恢复情况的评估作用优于NT-proBNP[12]。有学者发现在心力衰竭患者中sST2与NT-proBNP可提供互为补充的信息[13]：NT-proBNP目前被广泛运用于心力衰竭的诊断及预后判断，sST2对心力衰竭的诊断价值低于NT-proBNP，但联合sST2与NT-proBNP可提高心力衰竭患者的死亡预测价值。国内张荣成等[14]同样发现在晚期心力衰竭患者中sST2水平较NT-proBNP、BNP更有效评估心血管事件风险。两者的关系尚需更多的基础与临床研究证实。

本研究入组患者中MACE总发生率19%，考虑与基本国情有关。ChinaPEACE研究显示我国STEMI患者中超过一半院前延误在12 h以上[15]。本中心作为华中地区唯一国家认证的胸痛中心，入组患者中直接PCI治疗率达69.4%，远高于国内三级医院平均水平28.1%，院内死亡率1.7%，远低于报道中显示的平均院内死亡率10%～11%。但接诊患者中仍存在院前延误时间长的问题。院前延误时间长是造成较多患者新发心力衰竭发生率较高的主要原因，本研究入组患者中基线合并killip心功能分级≥Ⅱ级者30例（24.8%），也证实了这一现实问题。院前延误意味着发病患者错过了再灌注的最佳治疗时间窗，反映的是医疗救治体系和患者治疗意识，因此，在努力推广直接PCI治疗优势的同时需投入更多、更大的精力将“胸痛早期就诊”这一意识广泛的普及。

然而，本研究为单中心观察性研究，病例数较少，上述结果仍需要更深入和大样本的研究来进一步证实。同时sST2水平与NT-proBNP等其他反应预后的因子关系，以及不同类型冠心病患者中sST2水平升高的意义都需要后续持续的研究和探讨。

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Correlation Study Between Serum Soluble ST2 Level and the Early Clinical Prognosis in Patients With Acute ST-elevation Myocardial Infarction

HE Lei, PENG Jian, ZHENG Xuan, LIU Cheng-wei, SU Xi.
Department of Cardiology, Wuhan Asia Heart Hospital, Wuhan (430022), Hubei, China Corresponding Author: SU Xi, Email: suxi_yaxi@yahoo.com

Objective: To preliminarily investigate the relationship between the baseline level of serum soluble ST2 (sST2) and 30-day MACE occurrence rate in patients with ST-elevation myocardial infarction (STEMI).Methods: A total of 121 patients with confirmed diagnosis of STEMI in our hospital from 2015-05-01 to 2015-07-30 were consecutively enrolled. According to baseline sST2 level, the patients were divided into 2 groups: Low sST2 group, the patients with sST2≤56.68 ng/ml, n=61 and High sST2 group, the patients with sST2＞56.68 ng/ml, n=60. Clinical condition and 30-day MACE (defined as death and new onset of congestive heart failure) occurrence rate were compared between 2 groups.Results:①The systolic blood pressure (SBP), Killip class≥II grade, blood levels of cTNI, NT-proBNP, hs-CRP and LVEF were different between 2 groups, all P＜0.05.②Baseline sST2 level was positively related to heart rate (r=0.271, P=0.003), Hs-CRP (r=0.359, P=0.000), cTNI (r=0.324, P=0.000) and NT-proBNP (r=0.425, P=0.000); negatively related to SBP (r=-0.226, P=0.013) and LVEF (r=-0.406, P=0.000).③30-day MACE occurrence rate was different between 2 groups(8.2% vs 30%, P=0.002).④Multivariate Cox regression analysis presented that sST2＞56.68 ng/ml was the risk factor for 30-day MACE occurrence (HR=1.152, 95% CI 1.078-1.231, P=0.000).Conclusion: Increased baseline level of sST2 implied the higher incidence of death and new onset of congestive heart failure in STEMI patients.

Myocardial infarction; sST2; Prognosis

2016-04-21）

（编辑：王宝茹）

北京力生心血管健康基金会2014中国心血管疾病药物治疗研究基金项目优秀课题（LSG2014-2015）

430022 湖北省武汉市，武汉亚洲心脏病医院 心内科

何蕾 主治医师 硕士 主要从事冠心病研究Email: helei0528@126.com 通讯作者：苏晞 Email: suxi_yaxi@yahoo.com中图分类号：R54 文献标识码：A 文章编号：1000-3614（2017）01-0041-05 doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2017.01.010

方法：连续入组2015-05-01至2015-07-30期间就诊我院并明确诊断STEMI患者121例。依据基线sST2中位数水平分为sST2低值组（sST2≤56.68 ng/ml，n=61）、sST2高值组（sST2＞56.68 ng/ml，n=60）。比较两组患者的临床资料及30 d的MACE（定义为死亡、新发慢性心力衰竭）发生率。

结果：（1）两组在收缩压、Killip 心功能分级≥Ⅱ级、血清肌钙蛋白I峰值、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、左心室射血分数（LVEF）等方面差异均有统计学意义（P均＜0.05）。（2）基线sST2水平与心率（r=0.271，P=0.003）、hs-CRP（r=0.359，P=0.000）、肌钙蛋白I（r=0.324，P=0.000）及NT-proBNP（r=0.425，P=0.000）均呈正相关；与收缩压（r=-0.226，P=0.013）及LVEF（r=-0.406，P=0.000）均呈负相关。（3）sST2低值组MACE发生率（8.2%）低于sST2高值组（30%），差异有统计学意义（P=0.002）。（4）多因素Cox回归分析显示sST2＞56.68 ng/ml是STEMI患者30 d出现MACE的危险因素（危险比=1.152，95%可信区间：1.078～1.231，P=0.000）。

结论：STEMI患者基线sST2水平升高提示近期死亡及新发心力衰竭风险增加。